Untersuchung des klassischen und des Trans-Signalweges von Interleukin-6 in der intestinalen epithelialen Wundheilung

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der beiden IL-6 Signalwege Classic und Trans-Signaling im intestinalen Epithel und ihr Einfluss auf die intestinale epithelia-le Wundheilung untersucht. Beide Wege können parallel in humanen Kolonkarzinomzelllinien induziert werden. Sowohl Classic als auch Trans-Signaling vermitteln dosis- und zeitabhängig eine STAT3-Phosphorylierung, jedoch hat nur Trans-Signaling einen positiven Einfluss auf die epitheliale Wundheilung. Eine IL-6 abhängige STAT3-Aktivierung lässt sich mittels handelsüblicher Antikörper gegen den IL-6R (Tocilizumab) und den IL-6/sIL-6R-Komplex (sgp130Fc) aufheben, wobei Classic Signaling spezifisch durch Tocili-zumab und Trans-Signaling spezifisch durch sgp130Fc gehemmt wird. Auch der regenerative Effekt von Trans-Signaling kann mittels sgp130Fc inhibiert werden. Trans-Signaling erzeugt im Gegensatz zu Classic Signaling milden ER-Stress in der Kolonkarzinomzelllinie HT-29, aktiviert die Unfolded Protein Response und ver-stärkt chemisch induzierten ER-Stress. Repetitive Induktion von Trans-Signaling führt dazu, dass sein regeneratives Potenzial aufgehoben wird. Bei gleichzeitiger chemischer Induktion von ER-Stress entsteht sogar eine zellschädigende Wirkung. Auch dieser Effekt wird durch sgp130Fc abgeschwächt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Trans-Signaling im intestinalen Epithel sowohl regenerative als auch zellschädigende Effekte vermitteln kann. Der Einfluss auf die epitheliale Wundheilung ist u.a. abhängig von der Dauer des IL-6-Signals, endogenen Konditionen wie der ER-Funktion und der Integrität der Zellhomöostase sowie von zusätzlichen externen Stimuli. In Versuchen mit konditionalen Knockout-Mäusen, die keinen mIL-6R im intestina-len Epithel exprimieren, zeigt sich eine STAT3-Aktivierung bei murinen intestinalen Epithelzellen und Dünndarm-Organoiden ausschließlich über Trans-Signaling und nicht über Classic Signaling aktivierbar. Es ergibt sich die Schlussfolgerung, dass eine IL-6-Antwort im intestinalen Epithel im Wesentlichen über Trans-Signaling er-folgt, während Classic Signaling und der mIL-6R hier eine untergeordnete Rolle spielen.