Untersuchung einer nationalen Kohorte von Patienten mit anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Enzephalitis und der Bedeutung des Nachweises von IgA und IgM NMDA-Rezeptor-Antikörpern

Hintergrund: Die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptor-Enzephalitis ist die häufigste autoimmune, antikörperassoziierte Enzephalitis. Sie kann in jedem Alter auftreten, betrifft jedoch bevorzugt Kinder und junge Erwachsene und lässt sich mittels Immuntherapie oft gut behandeln (Granerod et al., 2013). Der Krankheitsbeginn äußert sich durch Verhaltensauffälligkeiten, epileptische Anfälle oder Bewegungsstörungen. Im Krankheitsverlauf treten dann autonome Störungen und Bewusstseinsminderungen hinzu. Die Erkrankung verläuft in der Regel monophasisch, in 5-15% der Fälle kann es zu Rückfällen kommen. Bei Frauen zwischen 12 und 45 Lebensjahren liegt in internationalen Fallserien in 40-50% der Fälle ein Teratom zugrunde (Dalmau et al., 2011; Titulaer et al., 2013). Bei der anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis lassen sich funktionell antagonistisch wirkende IgG Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor im Liquor (und meist auch im Serum) nachweisen (Graus et al., 2016). Häufig werden jedoch zusätzlich IgM und IgA NMDA-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar. Ziele: Ziele dieser Studie sind die Beschreibung deutscher Patienten mit anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und der Bedeutung von IgA/M NMDA-Rezeptor-Antikörpern. Fragestellungen: (1) Wie unterscheidet sich die deutsche Kohorte von publizierten internationalen Kohorten? (2) Korreliert der Nachweis von IgM/A NMDA-Rezeptor-Antikörpern mit dem Verlauf der Erkrankung, Tumornachweis oder weiteren Faktoren? Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Identifikation von Patienten im deutschlandweiten GENERATE-Netzwerk mit Nachweis von NMDA-Rezeptor-Antikörpern, erfasst zwischen 01.03.2015 und 31.12.2015. Eingeschlossen wurden Patienten, welche die Diagnosekriterien einer anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis erfüllten (Graus et al., 2016). Es wurden demographische, klinische und liquoranalytische Daten, Verlaufsdauer und -parameter sowie IgG, IgA und IgM NMDA-Rezeptor-Antikörpertiter erfasst und statistisch ausgewertet. Bei Fällen ohne bekannten IgA/M Antikörperstatus wurde dieser im Serum und Liquor mittels kommerziellem Antikörper-Assay (Labor Prof. Stöcker, Lübeck) nachbestimmt. Ergebnisse: Von 292 Patienten im GENERATE-Netzwerk wurden bei 112 Patienten (38%) NMDA-Rezeptor-Antikörper im Serum oder im Liquor nachgewiesen, 100/112 (89%) der Patienten erfüllten die Diagnosekriterien einer anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis (Graus et al., 2016). Diese waren im Mittel 28,8 Jahre alt (n=97; SD 13,4) und zu 75% weiblich. Tumore wurden bei 22% (21/96) aller Patienten nachgewiesen, bei Frauen zwischen zwölf und 45 Lebensjahren fanden sich in 25% der Fälle Ovarialteratome (16/64). Nahezu alle Patienten erhielten einen Methylprednisolon-Steroidstoß (96%; [95/98]). Jeweils die Hälfte der Patienten bekam zusätzlich iv-Immunglobuline (50%; [48/97]) und/oder Plasmaaustauschverfahren (60%; [58/97]). Ebenfalls die Hälfte der Patienten wurde zusätzlich mit Rituximab und/oder Cyclophosphamid behandelt (sog. Second-Line Therapie; 46%; [45/99]). Vierundvierzig Prozent (44/99) der Patienten benötigten eine Behandlung auf der Intensivstation. Bei der letzten Verlaufsuntersuchung (Median 22 Monate nach Erkrankungsbeginn; IQR 9-44) hatten 50% der Patienten keine oder nicht einschränkende Restsymptome (medianer modifizierter Rankin-Skalen-Wert 1; n=95; IQR 0-2). Im weiteren Verlauf erlitten 26% (23/90) der Patienten ein Rezidiv. Bei 50% (44/89) der Patienten wurden neben dem IgG anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper auch IgA oder IgM anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper im Serum oder Liquor nachgewiesen. Meist fanden sich IgA und IgM Antikörper (61,1%) gemeinsam. Der Nachweis von IgA/M Antikörpern im Liquor korreliert stark mit der Intensivpflichtigkeit der Patienten (Odds Ratio 10,85; [95% CI 2,5-47,01]; p=0,001) und mit der Höhe des IgG NMDA-Rezeptor-Antikörpertiters (IgA vs. IgG NMDA-Rezeptor Antikörpertiter; R2=0,32). Auch zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem IgG (p=0,008) aber auch IgA (p=0,003) oder IgM-Nachweis (p=0,003) im Liquor und der Erkrankungsschwere. Allerdings fand sich keine signifikante Korrelation zwischen ihrem Nachweis und der Prognose der Erkrankung, dem Auftreten von Rückfällen, der Vortherapie oder mit anderen erhobenen Parametern. Schlussfolgerungen: Die anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis in Deutschland ist seltener paraneoplastisch (22% der Fälle). Bei der Hälfte aller Patienten in Deutschland wird eine Eskalationstherapie mit Rituximab/Cyclophosphamid durchgeführt. Insgesamt scheint der Nachweis von IgA oder IgM NMDA-Rezeptor-Antikörpern mit der „Krankheitsaktivität“ zu korrelieren. Allerdings korrelieren der IgA/M Titer in Liquor und Serum eng mit dem prognostisch bereits beschriebenen IgG NMDA-Rezeptor-Antikörpertiter im Liquor und weniger auch im Serum. Daher scheinen IgA/M NMDA-Rezeptor-Antikörper kein unabhängiger Prädiktor für Prognose, Rezidive oder Tumorassoziation zu sein.

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