Anti-VEGF Therapie unter Entzündungsparametern : Auswirkungen auf Zellvitalität und Zytokinsekretion im retinalen Pigmentepithel

Die altersabhängige Makuladegeneration ist die häufigste Ursache für Erblindung in den westlichen Industrieländern beim älteren Menschen. Durch degenerative Veränderungen, genetische Prädispositionen, Umwelteinflüsse und Entzündungsreaktionen kommt es einerseits zu einem Untergang des Retinalen Pigmentepithels (RPE), was eine Degeneration der Photorezeptoren in der Retina zur Folge hat. Andererseits kommt es im Rahmen der feuchten AMD zu choroidalen Neovaskularisationen (CNV). Dies zeigt sich klinisch in einer zentralen Sehverschlechterung und führt unbehandelt zur Erblindung. Die medikamentöse Therapie der CNV besteht in der intravitrealen Injektion der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) -Inhibitoren Aflibercept und Bevacizumab. Um die Assoziation der Pathogenese der AMD mit Entzündungsreaktionen des RPE näher zu untersuchen, wurden in dieser in vitro Studie die Effekte einer Langzeitstimulation mit dem Toll-like-Rezeptor (TLR)-3 Agonisten Polyinosin-Polycytidylsäure (Poly I:C), dem TLR-4 Agonisten Lipopolysaccharid (LPS) und dem proinflammatorischen Zytokin Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) auf die Vitalität und die Sekretion der Zytokine IL-1β, IL-6, IL-8 und TNFα primär porciner RPE Zellen untersucht. Zusätzlich wurde überprüft welchen Einfluss die Anti-VEGF Therapie mit Aflibercept oder Bevacizumab allein und in Kombination mit den Entzündungsmediatoren auf die Vitalität und die Zytokinsekretion des RPE hat. Für die in dieser Studie getesteten proinflammatorischen Substanzen konnte grundsätzlich gezeigt werden, dass jede der drei Substanzen je nach Behandlungszeitraum und konzentration toxisch für das RPE sein kann. TNFα und LPS verminderten nach einer kurzzeitigen (24 Stunden) und mittelfristigen (sieben Tage) Stimulation das Zellüberleben signifikant. Poly I:C verringerte stattdessen das Zellüberleben nach Mittel- und Langzeit-stimulation (vier Wochen). Die Stimulation mit Aflibercept und Bevacizumab führte zu allen Zeitpunkten zu einer signifikanten Abnahme des Zellüberlebens. Die Kombination von Aflibercept mit Poly I:C, LPS oder TNFα führte unter langfristiger Stimulation zu einem signifikant verminderten Zellüberleben gegenüber der Kontrolle und gegenüber einer Stimulation mit der jeweiligen proinflammatorischen Substanz und Aflibercept allein. Somit scheint die langfristige Kombination der Aflibercepttherapie mit einer viralen oder bakteriellen Infektion (TLR3/4 Aktivierung über Poly I:C/LPS), einer degenerativen Gewebsverletzung (TLR-3/-4 Aktivierung über nekrotische Zellbestandteile) oder einer immunologischen Inflammation (TNFα), das Zellüberleben des RPE zu reduzieren. In Bezug auf die Zytokinsekretion konnte eine differenzierte proinflammatorische Antwort des RPE beobachtet werden, die langfristig hauptsächlich von IL-8 und IL-6 und weniger von IL-1β und TNFα geprägt wird und unterschiedliche Effekte je nach Stimulus zeigt. In Bezug auf die Kombination von Aflibercept und der mittleren Stimulationsdosis TNFα konnte über vier Wochen eine signifikante Erhöhung der IL-8 Sekretion im Vergleich zu einer Stimulation mit TNFα oder Aflibercept allein festgestellt werden. Unter noch genauer zu prüfenden Voraussetzungen könnte daher eine antiinflammatorische Therapie als unterstützende Behandlung unter Anti-VEGF Therapie in der Behandlung der feuchten AMD von Interesse sein.

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