Charakterisierung und Inhibition humaner und plasmodialer Lactat-Transporter unter besonderer Berücksichtigung der Pentafluoro-3-hydroxy-pent-2-en-1-one

Malaria zählt zu den gefährlichsten durch Parasiten ausgelösten Erkrankungen. Der Erreger Plasmodium falciparum führt jährlich zu Millionen Toden, v.a. in Sub-Sahara Afrika. Außerdem führen Plasmodium-Spezies wie P. vivax, P. malariae, P. ovale und P. knowlesi zu weiteren Krankheits- und Todesfällen weltweit. Die Parasiten haben bereits Resistenzen gegen alle verfügbaren Medikamente gebildet. Ein neues Wirkstoffziel, welches losgelöst von allen anderen bisher adressierten Mechanismen ist, ist der essenzielle Lactat-Transporter PfFNT. Ein potenter Inhibitor, welcher während eines Screening der Malaria Box gefunden wurde, ist MMV007839. Dieser bildete jedoch im Labormaßstab die Resistenzmutation PfFNT G107S. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass es möglich ist, diese Resistenzmutante mit nanomolarer Effizienz zu hemmen. Durch die Verwendung eines Hefe-basierten Aufnahmeassays konnte mit 14C-markiertem L-Lactat gezeigt werden, dass das Einfügen eines Stickstoffatoms in die aromatische Komponente der bisherigen Pentafluoro-3-hydroxy-pent-2-en-1-one eine Wasserstoffbrückenbindung zum resistenzauslösenden Serin ausbildet. Weiterhin ist es dem neuen Inhibitor BH267.meta möglich, in vitro in den Parasiten P. falciparum zu gelangen und diesen mit einer nanomolaren Wirksamkeit abzutöten. Zusätzlich ist es mit BH267.meta möglich, alle FNTs der humanpathogenen Spezies von Plasmodium im Hefe Assay zu inhibieren. Gleiches gilt für PbFNT aus P. berghei, welcher infektiös für Mäuse und andere Nagetiere ist und den ersten Schritt im Tierversuch einer Arzneistoffentwicklung darstellt. Des Weiteren hatte BH267.meta geringe Affinität zum menschlichen Lactat-Transporter hMCT1, was die Gefahr der Off-Target Effekte reduziert. Ebenso wenig wirkt BH267.meta toxisch auf die humanen Zelllinien HEK293 und HepG2 und hatte keine inhibitorische Wirkung auf den hERG-Kanal. Aufgrund dieser Wirksamkeit und des guten toxikologischen Profils wurden erste Tierversuche im Maus-Modell durchgeführt. Diese zeigten eine in vivo Wirksamkeit gegen P. berghei, vergleichbar mit dem Arzneistoff Artesunat. BH267.meta ist eine Substanz, welche ein hervorragendes toxikologisches Profil aufweist und sowohl in vitro als auch in vivo wirksam ist. Und stellt somit die neue Leitsubstanz für die Entwicklung weiterer PfFNT-Inhibitoren dar.

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