Differentielle Glykosylierung des IgG-Moleküls und ihre Krankheitsassoziationen bei Patienten mit Multipler Sklerose: Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie

Bei systemischen Autoimmunsyndromen wie der rheumatoiden Arthritis (Pasek et al. 2006, van de Geijn et al. 2009, Goulabchand et al. 2014) korreliert die Glykosylierung konservierter Aminosäurereste am Fc-Terminus von IgG-Molekülen im Serum mit der Krankheitsaktivität. IgG-Moleküle mit Galaktose oder Sialinsäure gelten als protektiv, während gering glykosylierte Antikörpertypen mit proinflammatorischen Immunreaktionen korrelieren. Bei der Multiplen Sklerose (MS) ist die Fc-Glykosylierung der IgG-Moleküle im Serum und im Liquor bisher wenig untersucht. (Wuhrer et al. 2015, Decker et al. 2016) Fragestellung dieser Studie ist, ob sich bei MS-Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten eine differente IgG-Fc-Glykosylierung im Liquor und/oder im Serum findet, und ob sie mit Krankheitsverlauf, Krankheitsaktivität und Prognose korreliert. Es erfolgte eine retrospektive monozentrische Kohortenanalyse von MS-Patienten (Kiel 2006-2016) (McDonald 2010, MAGNIMS 2016) und Kontrollen mit mindestens einer asservierten Serum-/Liquorprobe. Epidemiologische, klinische, laborchemische und Verlaufsparameter wurden erfasst. Das Gesamt-IgG wurde aus Serum- und Liquorproben mittels Affinitätschromatographie isoliert, und die jeweilige Zusammensetzung der Fc-Glykosylierung mittels High-Density-Liquid-Chromatography analysiert. Nach Auswertung der ersten Kohorte erfolgte zur Bestätigung der Ergebnisse eine weitere unabhängige retrospektive monozentrische Kohortenanalyse (Hamburg) mit Analyse der IgG-Fc-Glykosylierung im Serum. Kieler MS-Patienten: n=222, ausschließlich SPMS n=210; 70% weiblich; mittleres Alter 38,5 Jahre; 42% Erstmanifestation (n=89), 45% RRMS (n=95), 5% SPMS (n=12), 12 % PPMS (n=26). Insgesamt waren bei den Patienten (Kontrollen, n=86) Messungen von 153/210 (79/86) Liquor- und 200/210 (80/86) Serumproben möglich. Hamburger Kohorte: n=198; 40% PPMS (n=80, 30% weiblich, mittleres Alter 53 Jahre), 60% RRMS (n=118, 69% weiblich, mittleres Alter 41 Jahre). Bei Patienten und Kontrollen zeigte sich eine Zunahme des G0-IgG-Anteils mit dem Alter (Patienten: i.L. p=0,0157, i.S. p<0,0001; Kontrollen: i.L. p=0,0012, i.S. p=0,0082), sowie ein höherer G0-IgG-Anteil bei Männern als bei Frauen (Patienten: i.L. p<0,0001, i.S. p<0,0001; Kontrollen: i.L. p=0,0053, i.S. p=0,0104). MS-Patienten (Kiel) hatten i.L. (p=0,0213) und i.S. (p<0,0001) einen signifikant höheren Anteil an proinflammatorischen G0-IgG als Kontrollen mit der stärksten Ausprägung in der PPMS-Gruppe. Es zeigte sich eine positive Korrelation des G0-IgG-Anteils mit der Erkrankungsdauer (i.L.: p=0,0267, i.S.: p=n.s.), dem Behinderungsgrad (i.L.: p=0,0002, i.S.: p=0,0004) und Liquorparametern (Gesamteiweiß i.L., Gesamt-IgG i.L., IgG-Quotient). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit oder ohne Schub, mit oder ohne Therapie zum Zeitpunkt der Liquorpunktion und keine Korrelation mit MRT-Parametern. Die Analyse der Hamburger Kohorte konnte diese Ergebnisse bestätigen mit Ausnahme der Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen im Serum. MS-Patienten zeigen nicht nur im Liquor, sondern möglicherweise auch im Serum ein proinflammatorisches IgG-Fc-Glykosylierungsmuster, das dem von Rheumapatienten ähnelt. Bei den Kieler Patienten zeigten sich die Veränderungen im Gegensatz zu der Hamburger Kohorte und den Patienten zweier Vorstudien auch i.S. Dies sollte in weiteren Studien aufgrund der Relevanz für zukünftige Studien erneut untersucht werden. Der ausgeprägteste Effekt war bei PPMS-Patienten nachweisbar, was mit klinischen und pathophysiologischen Besonderheiten einhergeht. (Popescu und Lucchinetti 2012, Dendrou et al. 2015, Abdelhak et al. 2017) Die Auffälligkeiten nahmen mit der Erkrankungsdauer und dem Behinderungsgrad zu, zeigten aber keinen deutlichen Zusammenhang mit anderen MS-Biomarkern der Krankheitsaktivität und Prognose wie oligoklonalen Banden im Liquor und MRT-Auffälligkeiten. (Housley et al. 2015) Geschlechts- und altersabhängige Veränderungen stehen in Einklang mit bisherigen Ergebnissen in der Literatur. (Russel et al. 2018) Unsere Ergebnisse sprechen für eine Erkrankungsdauer-abhängige, persistierende Dysregulation der „Immunologischen Homöostase“ in Richtung proinflammatorisches Milieu nicht nur intrathekal, sondern möglicherweise auch im systemischen Immunkompartiment bei MS. Ob die pathologische IgG-Fc-Glykosylierung lediglich einen Biomarker einer anhaltenden Krankheitsaktivität bei MS darstellt oder auch kausal zur Krankheitsprogression beiträgt, bleibt ungeklärt. Aufgrund der großen Überlappung der Werte zwischen MS-Patienten und Kontrollen, sowie zwischen den einzelnen MS-Verlaufsformen ist das IgG-Fc-Glykosylierungsmuster gegenwärtig nicht als diagnostischer Test geeignet. Die schwachen bzw. fehlenden Veränderungen im Zusammenhang mit akuten Krankheitsschüben und MRT-Auffälligkeiten zeigen, dass dieser Biomarker eine akute Krankheitsaktivität für den klinischen Alltag nicht ausreichend abbildet.

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