Untersuchungen zur Bedeutung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) für die Expression kutaner antimikrobieller Peptide
Die Haut ist als wichtiger Bestandteil unseres Immunsystems ständig einem potenziell pathogenen Umfeld ausgesetzt und schützt uns effektiv vor Krankheitserregern. Doch bei Patienten, die im Rahmen einer Krebserkrankung mit einer Antikörper-Therapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) behandelt werden, scheint dieser Schutz nicht ausreichend zu funktionieren. Neben weiteren kutanen Nebenwirkungen konnte vor allem eine erhöhte Infektanfälligkeit gegenüber dem Bakterium Staphylococcus aureus (SA) beobachtet werden. Es ist bekannt, dass bestimmte antimikrobielle Peptide und Proteine (AMPs) die Fähigkeit besitzen, SA abzutöten. Des Weiteren kann die Expression diverser kutaner AMPs in Keratinozyten durch Kontakt mit SA induziert werden. Aufgrund dessen konnte die These aufgestellt werden, dass bei Patienten mit anti-EGFR-Therapie eine mangelnde Expression kutaner AMPs für die erhöhte Suszeptibilität der Haut gegenüber pathogenen Keimen, vor allem SA, verantwortlich sein könnte. Um diese Hypothese näher zu untersuchen, wurden verschiedene Versuchsreihen durchgeführt, bei denen die keratinozytäre Expression von AMPs in Abhängigkeit von SA untersucht wurde. Zudem wurde der Einfluss des EGFR auf die Zellen durch eine entsprechende Zugabe des EGFR-Antikörpers Cetuximab (CTX) überprüft. Der Fokus dieser Arbeit lag dabei auf den AMPs hBD2, hBD3 und der RNase 7. Es konnte im Rahmen verschiedener in vitro Experimente nachgewiesen werden, dass insbesondere für RNase 7 und hBD3 eine Abhängigkeit der Expression von der Aktivität des EGFRs existiert. Nach einer Blockade des Rezeptors konnten signifikante Verminderungen des Expressionslevels durch Analyse von mRNA-Daten nachgewiesen werden. Optisch unterstrichen wurde dieses Ergebnis durch die Auswertung immunhistochemisch präparierter Schnittbilder eines 3D-Hautäquivalents. Auch in weiteren histologischen Untersuchungen zeigte sich eine vermehrte Vulnerabilität der Epidermis durch SA nach Inhibition des Rezeptors durch CTX. In vivo konnte ebenfalls eine Korrelation zwischen der Expression von RNase 7 und einer anti-EGFR Therapie nachgewiesen werden. Auf dem untersuchten Hautareal auf dem Arm der Patienten konnte ein signifikanter Abfall der RNase 7 Konzentration im Vergleich zwischen dem Startzeitpunkt vor Erstgabe von CTX und zwei Wochen nach Therapiebeginn festgestellt werden. Für die Expression von hBD2 hingegen konnte keine EGFR-abhängige Regulation nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, dass die konstitutive Expression und die SA-vermittelte Induktion einiger kutaner AMPs über den EGFR vermittelt wird und dass eine Blockade des Rezeptors zu erniedrigten Expressionsniveaus selbiger führt. Dies könnte mit erklären, warum Patienten mit einer anti-EGFR Therapie eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber kutanen Infektionen, insbesondere durch SA verursacht, aufweisen.
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