Funktionsanalyse des lysosomalen Membranproteins TMEM192

Das Membranprotein 192 (TMEM192) ist ein lysosomales Membranprotein, welches über vier Transmembrandomänen verfügt und Homodimere über Disulfidbrücken bildet. Zwei benachbarte Dileucin-Motive sind für den gerichteten Transport zu den Lysosomen entscheidend. Bei einem Indexpatienten mit neurodegenerativen Symptomen wurde eine heterozygote R39T-Punktmutation im TMEM192-Gen gefunden. Die systematische Beschreibung der Auswirkungen dieser heterozygoten Punktmutation sowie einer TMEM192-Defizienz im Mausmodell sollen Hinweise auf die physiologischen Aufgaben des TMEM192-Proteins geben.

Die Analysen der Patientenzellen ergaben, dass die heterozygote Punktmutation  keinen Einfluss auf die Lysosomen haben. Als Nächstes wurde die Gewebeexpression des TMEM192-Proteins in Mäusen analysiert. Das Ergebnis zeigte, dass das murine TMEM192 ubiquitär exprimiert wird mit hoher Expressionsrate in der Milz, dem Knochenmark und dem Thymus, aber auch in der Niere und im neuronalen Gewebe (Nguyen et al. 2017). Um altersbedingte Veränderungen bei der umfassenden phänotypischen Charakterisierung der TMEM192-/--Mäuse zu untersuchen, wurden zwei Kohorten (Kohorte I: 11–18 Wochen alt, Kohorte II: 52–55 Wochen alt) analysiert. In beiden Kohorten führte eine TMEM192-Defizienz zu keiner relevanten Funktionseinschränkung der Lysosomen.

In Rahmen dieser Arbeit wurde ein stabiles N-terminales Fragment des murinen TMEM192 entdeckt, welches organspezifisch generiert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das NTF intralysosomal generiert wird. Eine verantwortliche Protease konnte in dieser Arbeit nicht sicher identifiziert werden.

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