Epigenetische Veränderungen in der Entwicklung von Chemoresistenzen in der Chronisch Myeloischen Leukämie

In der Therapie der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) führen Resistenzen immer wieder zu vermindertem Ansprechen, bis hin zum Therapieversagen. Ziel dieser Arbeit war es, die Regulation der Effluxtransporter ABCB1 und  ABCG2, desRNA-bindenden ProteinsZFP36L2 und der microRNA-212 in der Imatinib- und Nilotinib-Resistenz nachzuvollziehen und insbesondere die DNA-Methylierung als wichtigen epigenetischen Einfluss zu untersuchen. Die Analysen zur Imatinib-Resistenz zeigten eine differentielle Expression von ABCG2, ZFP36L2 und der miR-212 und lassen eine Beteiligung dieser Gene an der Resistenzentwicklung vermuten. Es ließ sich sowohl in der Imatinib-, als auch in der Nilotinib-Resistenz eine inverse Korrelation der Expression von ABCG2 und der miR-212  feststellen. ZFP36L2 war in den Nilotinib-resistenten Zellen leicht vermindert und scheint hier wenn, dann nur von untergeordneter Bedeutung für die Nilotinib-Resistenzentstehung zu sein. ABCB1 zeigte sowohl in den nativen, als auch in den Imatinib- und Nilotinib-resistenten Zellen eine nur marginale Expression und scheint bei den hier verwendeten Medikamentenkonzentrationen weder zur Imatinib- noch zur Nilotinib‑Resistenzentwicklung beizutragen. Die untersuchten DNA-Abschnitte zu ABCG2, ZFP36L2 und der miR-212 wiesen allesamt eine vermehrte Methylierung auf, in den Zellen, welche gegen höhere Konzentrationen Imatinib (≥ 0,5 µM) resistent waren. In der Nilotinib-Resistenz ließ sich, anders als in der Imatinib-Resistenz, kein einheitliches Muster feststellen. Insgesamt scheint unter anderem die Bindung von Transkriptionsfaktoren in den betroffenen CpG-reichen Regionen von größerer Bedeutung für den Effekt auf die Transkription der Gene zu sein.

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