Proteolyse des Interleukin-11-Rezeptors durch die Protease RHBDL2

Interleukin-11 (IL-11) und sein Rezeptor (IL-11R) vermitteln vielfältige physiologische und pathophysiologische Prozesse wie Hämatopoese, Geweberegeneration, Knochenbildung, Entzündung, Karzinogenese und Fibrose. Beim klassischen Signalweg rekrutiert membrangebundener IL-11R nach Bindung von IL-11 ein Homodimer des membranständigen Glykoprotein gp130, was zur Aktivierung von intrazellulären Signalkaskaden führt. Die Signaltransduktion kann zudem durch einen löslichen IL-11R vermittelt werden, sodass auch nicht IL-11R exprimierende Zellen aktiviert werden können. Dies wird als Trans-Signalweg bezeichnet und durch limitierte Proteolyse des membranständigen IL-11R ermöglicht.

Die Rhomboidprotease Rhomboid-like protein 2 (RHBDL2) ist eine intramembran gelegene Serinprotease, der eine Rolle in der epithelialen Homöostase zugeschrieben wird. RHBDL2-Substrate weisen ein ähnliches Erkennungsmotiv auf, das auch im bisher noch nicht als Substrat identifizierten IL-11R enthalten ist. Hieraus ergab sich die Fragestellung nach einer Proteolyse des IL-11R durch RHBDL2 und ihrer Charakterisierung.

In dieser Arbeit konnte der IL-11R als Substrat von RHBDL2 bestätigt und charakterisiert werden. Experimente mit HEK293-Zellen, welche mit der cDNA für IL-11R und RHBDL2 transfiziert wurden, zeigten die Generierung von löslichem IL-11R durch RHBDL2. In Experimenten mit gezielt veränderten IL-11R-Varianten konnte die Spaltstelle näher charakterisiert werden. Sie befindet sich nahe der Transmembrandomäne (TMD) des IL-11R zwischen Ala-370 und Ser-371 inmitten eines typischen RHBDL2-Erkennungsmotivs. Die Bedeutsamkeit von Helix-destabilisierenden Aminosäuren in der TMD eines RHBDL2-Substrats wurde auch für den IL-11R festgestellt. Mittels Zellviabilitätsassays wurde gezeigt, dass der durch RHBDL2 erzeugte lösliche IL-11R ein biologisch aktiver Agonist ist.

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