Funktionelle Charakterisierung der krebsassoziierten Meprin β Varianten D47A und G32R

In dieser Arbeit wurden die molekularen und zellulären Konsequenzen der beiden tumorassoziierten Meprin β Varianten D47A und G32R untersucht. Beide Mutationen  befinden sich innerhalb des inhibierenden Propeptids der Metalloprotease Meprin β. Während die D47A Variante bezüglich Lokalisation, Aktivität und Aktivierung keine Unterschiede zu wildtypischem Meprin β zeigte, konnte für die G32R Variante eine signifikant höhere proteolytische Aktivität beobachtet werden. Mit der G32R Variante ergibt sich somit für zukünftige Studien erstmals die Möglichkeit endogen gesteigerte Meprin β Oberflächenaktivitäten zu simulieren. Auch auf zellbiologischer Ebene zeigte die Hyperaktivität der G32R Variante Konsequenzen und führte zu einer Verstärkung wildtypischer Meprin β Effekte. Für wildtypisches Meprin β konnte hier ein positiver Einfluss auf das Migrations- und Invasionsverhalten transfizierter Zellen beobachtet werden, welcher im Falle der hyperaktiven G32R Variante signifikant ausfiel. In einem kleinen Patientenkollektiv mit insgesamt 44 Proben konnten wir erstmals die Expression von Meprin β in gesundem Endometrium und im endometrioiden Adenokarzinom zeigen. In einem repräsentativen Kollektiv mit 559 Patientenproben korrelierte die hohe Meprin β Expression mit einem längeren Gesamt- und tumorspezifischen Überleben der Patientinnen und Patienten.

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