Biologische Charakterisierung von Azo- und Diazocin-basierten Photoschaltern

Die Photopharmakologie verfolgt das Ziel einer gerichteten Therapie mit hoher Raum-Zeit-Auflösung durch Licht-kontrollierte Wirkstoffaktivierung bzw. -schaltung. Damit sollen Nebenwirkungen, Resistenzbildungen und Umwelteinflüsse reduziert werden. Für eine reversible Photoschaltung werden zwei photoresponsive Isomere des Wirkstoffs benötigt. Ein Isomer sollte möglichst biologisch komplett inaktiv sein, das andere Isomer hingegen sollte möglichst hochpotent sein.

In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Azo- und Diazocin-basierte Photoschalter biologisch charakterisiert, mit besonderem Fokus auf die Eignung von Diazocinen (verbrückten Azobenzolen) für photopharmakologische Anwendungen. In diesem Rahmen wurden sowohl photoschaltbare Kinaseinhibitoren als auch photoschaltbare Estrogenrezeptor-Agonisten untersucht.

Diazocine liegen im Gegensatz zu Azobenzolen thermodynamisch stabil in der Z-Konfiguration vor. Diese Z-Konfiguration wird aufgrund ihrer stark gewinkelten Struktur als biologisch inaktiv angenommen. Bei der Photoisomerisierung zum deutlich gestreckteren, vermutlich biologisch aktiven E-Isomer kommt es zu einer gravierenden strukturellen Änderung.

In einem Projekt zu photoschaltbaren Azo- bzw. Diazocin-funktionalisierten Derivaten des zugelassenen VEGFR-2 Kinaseinhibitors Axitinib konnte gezeigt werden, dass die Diazocin-Derivate im Hinblick auf den photopharmakologischen Wirkunterschied mit/ohne Bestrahlung den Azobenzol-Derivaten deutlich überlegen sind.

In dem Projekt zu photoschaltbaren Estrogenrezeptor-Agonisten wurde ein neues Photoschalter-Design verfolgt. Hier stellt das funktionalisierte Diazocin selbst das Pharmakophor dar. Durch unterschiedliche Hydroxyfunktionalisierungen der Diazocine konnte in E-Konfiguration die biologische Aktivität von β-Estradiol erfolgreich nachgeahmt werden.

Photopharmacology pursues the goal of a targeted therapy with high spatiotemporal resolution by light-controlled drug activation respectively photoswitching of activity. This is intended to reduce severe side effects, the emergence of resistances and environmental impacts. For reversible photoswitching, two photoresponsive isomers of the drug are required. Ideally, one isomer should be completely biologically inactive, the other isomer should be highly potent.

In the present thesis, different azo- and diazocine-based photoswitches were biologically characterized, with a particular focus on the suitability of diazocines (bridged azobenzenes) for photopharmacological applications. In this context, both photoswitchable kinase inhibitors and photoswitchable estrogen receptor agonists were investigated.

Contrary to azobenzenes, diazocines are thermodynamically stable in their Z-configuration. This Z‑configuration is considered to be biologically inactive due to its highly angled structure. Upon photoisomerization to the more elongated, presumably biologically active E-isomer, a major structural change occurs.

In a project on photoswitchable azo- and diazocine-functionalized derivatives of the approved VEGFR‑2 kinase inhibitor axitinib, it was shown that the diazocine derivatives are far superior to the azobenzene derivatives regarding the differences in photopharmacological activities with/without irradiation.

In the project on photoswitchable estrogen receptor agonists, a new photoswitch design was pursued. Here, the functionalized diazocine itself represents the actual pharmacophore. By different hydroxy functionalizations of the diazocines, the biological activity of β‑estradiol could be successfully imitated in the E-configuration.

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