Optimierung von CD19-Antikörpern zur Steigerung der therapeutischen Effizienz bei der B-Vorläufer akuten lymphatischen Leukämie (BCP-ALL)

Die B-Vorläufer akute lymphatische Leukämie (BCP-ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Chemotherapie-basierte Behandlungsstrategien sind mit guten Heilungschancen, jedoch auch mit schweren Nebenwirkungen und Resistenzentwicklungen assoziiert. Eine Option, um Tumorzellen gezielt anzugreifen, stellen Antikörper-basierte Immuntherapien, z.B. gegen das B-lymphoide Antigen CD19, dar. Jedoch zeigten native CD19-Antikörper bislang kaum klinische Effizienz. Weiterhin können Antikörper die Barrieresysteme des zentralen Nervensystems (ZNS) nur bedingt überwinden und sind daher bei Leukämien, die das ZNS befallen nur begrenzt wirksam. Der Tumornekrosefaktor-verwandte Apoptose-induzierende Ligand (TRAIL) stellt ein vielversprechendes Therapeutikum bei Tumorerkrankungen dar, da er die Apoptose von Tumorzellen induzieren kann ohne gesunde Zellen zu schädigen. Ziel dieser Arbeit war daher die Generation eines CD19-TRAIL-Konstrukts, das BCP-ALL-Zellen gezielt eliminiert und durch die Fusion an das Transportpeptid Angiopep2 (An2) Wirksamkeit in der ZNS-Nische entfaltet. Das Fusionsprotein CD19-TRAIL induzierte spezifisch die Apoptose in CD19-positiven BCP-ALL-Zellen und verlängerte das Überleben von BCP-ALL-xenotransplantierten Mäusen signifikant. Weiterhin steigerte die Kombination mit dem Bcl2-Inhibitor Venetoclax die Wirkung der CD19-TRAIL-Therapie in Bcl2-exprimierenden BCP-ALL-Zellen synergistisch. Ferner konnte mittels in vivo-Fluoreszenz-Bildgebung gezeigt werden, dass die Kopplung eines CD19-Antikörpers an An2 (CD19-An2) zu einer signifikanten Anreicherung des Konstrukts in der Kopfregion von Mäusen führte. Ein CD19-An2-TRAIL Fusionskonstrukt zeigte therapeutische Wirksamkeit gegen BCP-ALL-Zellen in vivo, führte jedoch nicht zu einer Reduktion des ZNS-Befalls im Vergleich zu CD19-TRAIL in den verwendeten Modellen.

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