Die Inhibierung von Bcl-2 verbessert die Effizienz von therapeutischen Antikörpern in B-Zell-Neoplasien

Die Anwendung monoklonaler Antikörper ist eine vielversprechende Therapieoption in der Behandlung von B-Zell-Neoplasien, wie beispielsweise der Akuten Lymphatischen Leukämie und den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. Obwohl die Behandlungsergebnisse durch Kombinationstherapien aus herkömmlicher Chemotherapie und Antikörpern in den vergangenen Jahren bereits deutlich verbessert werden konnte, haben Entitäten mit einer Überexpression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 nach wie vor eine schlechte Prognose. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des spezifischen Bcl-2-Inhibitors Venetoclax auf die Effizienz der therapeutischen Antikörper Rituximab, Daratumumab und CD19-DE, einer Fc-modifizierten Version des CD19-Antikörpers MOR208, untersucht. Durch die Kombination von Venetoclax mit Rituximab konnte eine signifikante Steigerung der Phagozytose sowohl in CARNAVAL-Zellen als auch in Burkitt-Lymphom-Xenotransplantat-Zellen festgestellt werden. Ebenfalls konnte dieser Effekt durch die Kombination aus Venetoclax und Daratumumab in WILL-2-Zellen erzielt werden. Weiter konnte eine Steigerung der Phagozytoserate auch in t(17;19)-ALL-Xenotransplantat-Zellen durch die Kombination aus Venetoclax und CD19-DE gezeigt werden. Im NSG-Mausmodell zeigten Mäuse unter der Therapie mit Venetoclax und Rituximab nach Injektion von CARNAVAL-Zellen einen deutlichen Überlebensvorteil im Vergleich zur Behandlung mit Venetoclax oder Rituximab alleine, was auf synergistische Effekte der Substanzen in vivo hindeutete. Auch nach Injektion von t(17;19)-ALL-PDX-Zellen zeigte sich eine signifikant verlängerte Überlebenszeit der Mäuse durch die Kombination aus Venetoclax und dem CD19-DE-Antikörper. Insgesamt konnten wir zeigen, dass Venetoclax die Wirksamkeit von therapeutischen Antikörpern in Modellen mit B-Zell-Neoplasien, einschließlich Xenotransplantat-Zellen, verbessert.

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