Untersuchung der tumorbiologischen Relevanz von SMAD4 im Magenkarzinom

Magenkarzinome stellen eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit dar und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Umfassende molekulare Charakterisierungen verschiedener Krebserkrankungen bilden inzwischen die Grundlage für neue Therapieverfahren. Allerdings muss vor zukünftigen klinischen Anwendungen die tumorbiologische Relevanz einzelner Mutationen unabhängig überprüft und validiert werden. Die Bedeutung einer Vielzahl von Mutationen in der Pathogenese des Magenkarzinoms ist bislang ungeklärt. Ziel dieser Arbeit war es, ein beim Magenkarzinom mutiertes und potenziell tumorbiologisch relevantes Gen auszuwählen und einer unabhängigen Validierungsstudie zuzuführen. Dabei solltenfolgenden Hypothesen überprüft werden: Die Expression des Proteins ist heterogen im Tumor verteilt und es besitzt eine tumorbiologische Relevanz. Als Tumorsuppressorgen spielt SMAD4 eine wichtige Rolle im TGF-ß-Signalweg. Für die Arbeit nutzte ich ein Kollektiv von insgesamt 463 Magenkarzinomen. Mittels immunhistochemischer Antikörperfärbung wurde die Expression von SMAD4 im Magenkarzinom untersucht. Dabei fiel auf, dass SMAD4 heterogen exprimiert wurde. Mittels eines HistoScores, der die Färbeintensität (0-3+) sowie den Flächenanteil einbezieht, wurden die einzelnen Fälle bewertet und anschließend mit den klinisch-pathologischen Patientencharakteristika korreliert. Ein zytoplasmatischer Verlust von SMAD4 korrelierte statistisch signifikant mit dem Überleben. Sowohl das allgemeine Überleben als auch das Tumorspezifische Überleben waren durch den Verlust signifikant verkürzt. Dies korrelierte vor allem mit dem lokalen Tumorwachstum. Die intratumoral heterogene Expression lässt vermuten, dass es sich bei SMAD4 um eine subklonale Mutation handelt.

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