Proteolyse in der Regulation des nicht-apoptotischen Zelltodweges Nekroptose

Zelltod ist ein essenzieller Mechanismus für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Neben der Apoptose sind heute zahlreiche regulierte Zelltodwege bekannt, darunter die Nekroptose. Aufgrund der zentralen Bedeutung der Proteolyse in der Aktivierung und Degradierung von Enzymen, wurde in dieser Arbeit die Proteolyse in der Regulation der Nekroptose anhand der Proteasen Caspase‑8, HtrA2/OMI und ADAM17 untersucht.

Vorherige Studien haben gezeigt, dass die Deletion der Caspase-8 im murinen Zellmodell zum verstärkten und im humanen Zellmodell zum reduzierten nekroptotischen Zelltod führt. Die Ergebnisse der Analyse der Spezies-spezifischen Rolle der Caspase‑8 deuten auf eine unterschiedliche Aktivierung des Nekrosoms in Abhängigkeit des Vorhandenseins der Caspase-8 im murinen und humanen Zellmodell hin.

Vorarbeiten zeigten, dass die Deletion von HtrA2/OMI zu einem Schutz gegenüber der Induktion der Nekroptose führt. Der Wirkmechanismus von HtrA2/OMI in der Nekroptose ist bislang jedoch unbekannt. In dieser Arbeit wurde eine Translokation von HtrA2/OMI aus den Mitochondrien und eine anschließende Relokalisation in die Mitochondrien anhand von Immunfluoreszenzanalysen detektiert. Darüber hinaus deuten erste Versuche auf eine Notwendigkeit der Protease-Aktivität von HtrA2/OMI in der Nekroptose hin.

Sowohl in ADAM17ex/ex-Mäusen, welche im Vergleich zu parentalen Mäusen eine um 95 % verringerte Expression von ADAM17 aufweisen, als auch in ADAM17ex/exRIPK3‑/‑-Mäusen konnte zuvor ein Schutz gegenüber der Induktion der Nekroptose detektiert werden. Zur Analyse der Funktion von ADAM17 in der Nekroptose wurden ADAM17-defiziente MEF und HT-29-Zellen generiert und zeigten im Vergleich zu den parentalen Zellen einen leichten Schutz gegenüber der Induktion der Nekroptose.

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