TRAIL-Todesrezeptoren als Regulatoren des Tumorsuppressors p53
Der zur TNF-Superfamilie gehörende plasmamembranständige TRAIL-R2 kann nach seiner Aktivierung durch Bindung seines Liganden sowohl apoptotische als auch nicht-apoptotische Signale induzieren, die neben einem programmierten Zellsterben auch Inflammation, Invasion, Tumorprogression sowie Metastasierung auslösen können. Darüber hinaus wurde eine neuartige Funktion des TRAIL-R2, der im Zellkern vorliegend mit den Proteinen des Mikroprozessorkomplexes interagiert und so über eine Regulation der miRNA-Prozessierung zur Tumorprogression beiträgt, beschrieben. Interessanteweise wird die Transkription des TRAIL-R2-Gens durch das Tumorsuppressorprotein p53 reguliert, welches als Transkriptionsfaktor je nach Schwere einer Zellschädigung reversiblen oder irreversiblen Zellzyklusarrest, DNA-Reparaturmechanismen und/oder Apoptose auslösen kann. Neben dieser direkten Regulation wurde zudem in Vorarbeiten herausgestellt, dass TRAIL-R2 und p53 im Zellkern miteinander interagieren. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass beide Proteine gleichzeitig im Zellkern vorliegen und in einem Großteil der Zellen direkt kolokalisieren. Weitere Untersuchungen ergaben, dass es unter einer TRAIL-R2-Hemmung zu einer Aktivitätssteigerung von p53 und nachfolgend auch zu einer erhöhten Expression seiner Zielgene kommt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Hochregulation von TRAIL-R2 und Interaktion mit p53 nicht, wie bisher vermutet, tumorunterdrückende Auswirkungen hat, sondern, dass der TRAIL-R2 p53 in seiner Funktion als Tumorsuppressorprotein dahingehend inhibiert, dass eine Gewährleistung der unversehrten Zellstabilität aufgrund geregelt ablaufender anti-tumoraler Signalwege nicht mehr gegeben ist.
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