Metastasierung des duktalen Pankreasadenokarzinoms : Der Einfluss von metabolischen Veränderungen auf Krebsstammzelleigenschaften von duktalen Pankreaskarzinomzellen im Kontext der hepatischen Mikroumgebung

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) geht aus den pankreatischen, duktalen Epithelzellen (PDEZ) der Ausführungsgänge des Pankreas hervor. Ein Großteil der PDAC-Tumorzellen zeigt eine Umregulierung des Glukosestoffwechsels hin zur Glykolyse. Krebsstammzellen (CSC) sind eine exklusive Tumorzellsubpopulation, die sich durch asymmetrische Zellteilung und hohes Selbsterneuerungspotenzial auszeichnet. Das PDAC bildet Metastasen vornehmlich in der Leber. In dieser Arbeit wird der wechselseitige Einfluss von Metabolismus-assoziierten Enzymen und Krebsstammzelleigenschaften in prämalignen und malignen PDEZ im Kontext der Lebermikroumgebung untersucht. Hierfür erfolgte die indirekte Kokultivierung prämaligner kRas- und maligner Panc1-PDEZ mit hepatischen Sternzellen (HSC) als Modell für eine physiologische, und mit hepatischen Myofibroblasten (HMF) als Modell für eine entzündliche Lebermikroumgebung. Mittels siRNA-Transfektion wurden in den PDEZ die Expression der Succinatdehydrogenase Subeinheit B (SDHB), der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD), von Nanog oder Nestin separat supprimiert. Beim Knockdown (KD) der SDHB in Kokultur mit HSC zeigten die PDEZ ein gesteigertes Zellwachstum. Die kRas wiesen dabei ein erhöhtes Selbsterneuerungspotenzial auf und exprimierten vermehrt Nestin. Die Panc1 exprimierten vemehrt G6PD und Nanog. Beim G6PD KD in Kokultur mit HMF zeigten die PDEZ ebenfalls ein gesteigertes Zellwachstum und Selbsterneuerungspotenzial. Die Panc1 exprimierten dabei vermehrt SDHB und etwas vermindert Nanog. Beim KD von Nanog und Nestin wiesen die PDEZ ein vermindertes Zellwachstum unabhängig von den Stromabedingungen auf. Beim Nanog KD exprimierten die Panc1 vermehrt SDHB und weniger G6PD. Weiterhin zeigten sie ein erniedrigtes Selbsterneuerungspotenzial. Hierauf aufbauend wird in dieser Arbeit die Rolle der SDHB als Tumorsuppressor diskutiert.

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