Der Einfluss zellautonomer gp130 Aktivierung bei der Leber- und Darmentzündung und Tumorbildung

Mitglieder der IL-6 Zytokinfamilie signalisieren über die signaltransduzierende Rezeptoruntereinheit gp130, wobei insbesondere IL-6 an Entzündungs- und Regenerationsprozessen sowie der Tumorentstehung in der Leber und dem Darm beteiligt ist. Hierbei ist es jedoch schwierig, einem einzelnen Zelltypen einen biologischen Beitrag zuzuordnen.

Alb-CreERT2::ROSALgp130/Lgp130 Mäuse mit einer konstitutiv aktiven gp130 Expression (Lgp130) in Hepatozyten zeigen eine Induktion der Akut-Phase-Reaktion. Das hepatische myeloide Kompartiment ist in Mäusen mit Lgp130-Expression in Hepatozyten verändert. Trotz langanhaltender Aktivierung von gp130 findet keine Induktion von Lebertumoren bei gealterten Mäusen statt. Als Folge der anhaltenden Hochregulierung von Akut-Phase-Proteinen leiden gealterte Mäuse Lgp130-Expression an Amyloidose. Die konstitutive Hepatozyten-spezifische gp130 Aktivierung hat keinen Einfluss auf die Morphologie des Darms. Alb‑CreERT2::ROSALgp130/Lgp130 Mäuse zeigen bei einer DSS-Kolitis eine geringere Epithelschädigung trotz vermehrtem Gewichtsverlust und eine vermehrte Tumorbildung nach einer AOM/DSS-Kolitis. Vil-CreERT2::ROSALgp130/Lgp130 Mäuse mit einer konstitutiv aktiven gp130-Expression (Lgp130) in intestinalen Epithelzellen weisen eine leicht veränderte Darmmorphologie auf. Bei einer DSS-Kolitis zeigen Vil-CreERT2::ROSALgp130/Lgp130 Mäuse einen geringeren Schweregrad der epithelialen Schädigungen trotz vermehrtem Gewichtsverlust. Die Lgp130-Expression in intestinalen Epithelzellen führt nach einer AOM/DSS-Kolitis zur vermehrten Tumorbildung.

Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse auf eine zentrale Rolle von gp130 bei der Aktivierung des angeborenen Immunsystems und der Akut-Phase-Reaktion hin und zeigen eine pro-tumorigene Rolle bei Kolitis-assoziiertem Darmkrebs.

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