Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von microRNAs bei Imatinib-Therapieresistenz der CML

Obwohl die Therapie der CML in der Klinik durch Implementierung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) maßgeblich verbessert wurde, sprachen aufgrund von Resistenzen 30 % der Patient*innen nicht auf Imatinib an. Ursächlich für diese ist unter anderem die Resistenzbildung durch kleine nichtkodierende microRNAs. Obwohl eine Vielzahl von microRNAs in verschiedenen Erkrankungen als Biomarker vorgeschlagen wurde, steht ihre Implementierung als solche in der klinischen Medizin noch aus.

Zu den microRNAs, die bei Nicht-Ansprechen auf Imatinib-Therapie dysreguliert vorlagen, gehören die bei Vorarbeiten dieser Studie als minderexprimiert identifizierten miR-142-5p und miR-365a-3p. Um zum Verständnis ihrer möglichen Beteiligung an Nicht-Ansprechen auf Imatinib-Therapie beizutragen, wurde im ersten Teil der vorliegenden Studie der potenzielle funktionelle Einfluss der beiden microRNAs auf putative Zielgene mittels in-silico-Zielgensuche und Reportergen-Assays untersucht. Im zweiten Teil der Studie wurde eine mögliche klinische Anwendung der miR-142-5p und miR-365a-3p als prädiktive Biomarker bei Nicht-Ansprechen auf Imatinib-Therapie beleuchtet.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine signifikante Herunterregulation von ABL2, cKIT, MCL1, PTEN und SRI durch miR-142-5p und von ABL2, cKIT und PTEN durch miR-365a-3p auf mRNA-Ebene, aus der sich auf eine potenzielle Tumorsuppressorrolle der miR-142-5p und miR-365a-3p in der CML schließen lässt. Durch die Minderexpression der miR-142-5p und miR-365a-3p und eine konsekutive Hochregulation ihrer onkogenen Zielgene ABL2, cKIT, MCL1, PTEN und SRI könnte ein Beitrag zum Nicht-Ansprechen auf Imatinib-Therapie erfolgen.

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