Steigerung der Effektivität antikörperbasierter Immuntherapien bei malignen Erkrankungen durch Blockade der CD47-SIRPα-Interaktion

Tumorzellen sind in der Lage einer Immunantwort durch die Überexpression von Immuncheckpoint-Liganden zu entkommen. Ein Beispiel hierfür ist CD47, das nach Bindung an den Rezeptor signal regulatory protein alpha, kurz SIRPα, myeloischer Zellen, wie Makrophagen und Neutrophilen, die Immunzellen inhibiert. Im Rahmen der Arbeit wurde gezeigt, dass der Einsatz des CD47-Blockadeantikörpers hu5F9-IgG2σ die Eliminierung von Zellen der akuten lymphoblastischen T-Zellleukämie (T-ALL-Zellen) durch Varianten des CD38-gerichteten Antikörpers Daratumumab (IgG1 und IgA2) sowohl in Makrophagen-vermittelten ADCP-Experimenten als auch in Neutrophilen-vermittelten ADCC-Versuchen verstärkt. Zudem konnte die Makrophagen- und Neutrophilen-vermittelte Phagozytose bzw. Lyse einer T-ALL-Zelllinie mit geringer CD38-Expression durch vorangegangene Behandlung mit Retinsäure (all-trans retinoic acid, ATRA), das einen Anstieg der CD38-Expression bewirkt, verbessert werden. Die CD47-SIRPα-Achse kann des Weiteren auf indirektem Wege unterbunden werden. Die Inhibition der Golgi-residenten Isoglutaminylzyklase in Tumorzellen mit dem spezifischen Inhibitor SEN177 erzielte eine Reduktion der SIRPα-Bindung an Karzinomzellen, die in einer verbesserten antikörpervermittelten Eliminierung der Tumorzellen resultierte. Hierbei wurden die EGFR-gerichteten Antikörper Cetuximab, Panitumumab sowie eine IgA2-Variante des Cetuximab in Makrophagen-ADCP und Neutrophilen-ADCC Versuchen untersucht. Vor allem die Kombination aus einer SEN177-Behandlung und Cetuximab-IgA2 oder Panitumumab (IgG2) generierte vielversprechende Lyse- bzw. Phagozytoseraten. Folglich stellt eine Blockade der CD47-SIRPα-Interaktion eine interessante Möglichkeiten in der antikörperbasierten Tumorimmuntherapie dar, um die Aktivität von myeloischen Zellen zu erhöhen.

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