Genetic and transcriptomic cross-disease studies for inflammatory bowel disease and comorbid conditions

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) treten häufiger mit anderen Krankheiten wie primärer sklerosierender Cholangitis (PSC) oder Schizophrenie (SCZ) auf, als durch den Zufall zu erwarten ist. In dieser Arbeit wurden Omics-Daten verwendet, um Komorbiditäten der CED auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Dies führte zu drei Publikationen. In der ersten Publikation wurde ein Laborkit zur Vorbereitung von RNA-Sequenzierungsbibliotheken getestet, das die Menge an amplifizierten Hämoglobintranskripten in Vollblutproben reduziert. Es konnte keine signifikante Verzerrung der Daten beobachtet werden. In der zweiten Publikation wurden die Vollbluttranskriptome von 427 Patient*innen mit Colitis Ulcerosa (CU), 220 PSC-Patient*innen mit und ohne CU-Diagnose und 320 gesunden Kontrollproband*innen verglichen. Es wurde gezeigt, dass CU und PSC-Patient*innen eine Hyperaktivierung der Neutrophilen zeigen. In CU sind spezifisch Zellmetabolismus und Antikörperexpression betroffen, während PSC-Patient*innen sich hinsichtlich der Expression von Genen der Interferon-Typ-I und Apoptoseontologien hervorheben. PSC-Patient*innen mit und ohne CU-Diagnose konnten anhand ihrer Bluttranskriptome nicht unterschieden werden, was zu den sich häufenden Hinweisen beiträgt, dass CU in PSC-Patient*innen sich von primärer CU erheblich unterscheidet. In der dritten Publikation wurde eine transkriptomweite Assoziationsstudie durchgeführt und die Resultate von CED, PSC, SCZ und drei weiteren psychiatrischen Diagnosen verglichen. Die gefundenen Gene und Loci waren funktional in Bezug auf Signalweiterleitung mit Calcineurin angereichert. Diese Resultate beschreiben jedoch zunächst nur eine genetische Korrelation, keinen physiologischen Bestandteil der Darm-Hirn-Achse. Diese Arbeit trägt zum Verständnis der CED und komorbider Diagnosen im Lichte der Polygenizität dieser Erkrankungen bei.

Inflammatory bowel disease (IBD) is a condition that appears together with other diseases like primary sclerosing cholangitis (PSC) or schizophrenia (SCZ) in the same patients more often than expected by chance. In this work, omics data of large cohorts of IBD patients and comorbid conditions were leveraged to investigate if shared molecular differences to healthy control patients can be observed, which could explain IBD comorbidities. This resulted in three publications. In the first publication, an RNA-Seq library preparation kit was benchmarked, which reduces the amount of hemoglobin transcripts in samples derived from blood. No systematic bias of the data could be observed. In the second publication, blood transcriptomes were compared of 427 ulcerative colitis (UC) patients, 220 PSC patients with and without UC diagnosis, and 320 healthy controls. It was shown that UC patients and PSC patients have a hyperactivation of neutrophils in common. UC is specifically dysregulated in regard of cell metabolism and antibody expression, while PSC is specifically different in expression of genes in interferon type I and apoptosis ontologies. PSC patients with and without UC diagnosis could not be distinguished in regard to blood transcriptome, adding to accumulating evidence that UC in PSC patients is much different from primary UC. In the third paper, a transcriptome-wide association study was performed and results of IBD, PSC, SCZ and three other psychiatric diseases were compared. The observed candidate genes were enriched for ontologies of calcineurin-signaling, a signaling transduction enzyme. However, these findings describe a genetic correlation, but not directly a physiological component of the gut-brain axis. This work contributes to the understanding of IBD and comorbid conditions interpreted in the light of polygenicity.

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