Rekrutierung myeloischer Zellen durch EGFR-gerichtete Antikörper

Mit Cetuximab, Necitumumab und Panitumumab sind drei gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtete Antikörper für die Behandlung epithelialer Karzinome zugelassen. Während Cetuximab und Necitumumab zum Immunglobulin G (IgG)-Isotyp 1 gehören, ist Panitumumab ein IgG2-Antikörper. Nur von IgG1-Antikörpern ist man der Auffassung, dass diese in der Lage seien, mittels spezieller Bindungsstellen die Zerstörung der Tumorzellen vermitteln zu können. Zu diesen indirekten Effekten gehören die Aktivierung des Komplementsystems (komplementvermittelte Zytotoxizität) und die Rekrutierung von Immunzellen (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität). Der IgG2-Isotyp wird hingegen für immunologisch inert gehalten und präferenziell dann ausgewählt, wenn keine der oben erwähnten Effekte gewünscht sind. Entgegen den Annahmen zeigte Panitumumab in Vorstudien jedoch eine starke Aktivierung myeloischer Zellen und erwies sich in vergleichenden klinischen Studien als gleichwertig effektiv wie Cetuximab. IgG1-, aber auch IgG2-Antikörper induzierten effektive Zytotoxizitäten gegenüber Tumorzellen in Anwesenheit myeloischer Effektorzellen wie M1-Makrophagen und neutrophile Granulozyten, nicht aber mit M2-Makrophagen. Ferner konnte gezeigt werden, dass das „iss mich nicht“ – Signal CD47 auf der Oberfläche der Zielzellen die Aktivierung sowohl von Makrophagen als auch von Granulozyten durch beide Isotypen stark reguliert. In der Zusammenschau konnte zum einen gezeigt werden, dass auch IgG2-Antikörper effektive indirekte Effektormechanismen vermitteln können. Sie sind potente Aktivatoren myeloischer Effektorzellen und im Vergleich zu IgG1-Antikörpern besser in der Aktivierung neutrophiler Granulozyten. Die Aktivitäten der myeloischen Effektorzellen werden zudem stark negativ durch CD47 auf den Tumorzellen reguliert.