Funktion des Nectin-4 bei der Entstehung von Resistenzmechanismen im Ovarialkarzinom und die Validierung als potenziell prädiktiver und prognostischer Marker

Das Ovarialkarzinom geht mit einer hohen Letalität sowie einer schlechten Prognose einher, welche u.a. durch verzögerte Diagnosestellung und dem Auftreten von Resistenzen gegenüber der Chemotherapie zu begründen sind. Für eine effektive Früherkennung ist es von entscheidender Bedeutung, die Zusammenhänge der Resistenzmechanismen zu verstehen und Möglichkeiten eines Tumormarkers zu evaluieren.

In dieser Arbeit konnte demonstriert werden, dass das Adhäsionsmolekül Nectin-4 invitro und in vivo bei resistenzfördernden Prozessen involviert ist und einen vielversprechenden Ansatz als prädiktiver und prognostischer Marker für das Ovarialkarzinom darstellen könnte.

In Zellkulturversuchen zeigte sich, dass basale Nectin-4-Konzentrationen im Überstand von Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinom-Zelllinien höher lagen als in Zellkulturüberständen sensitiver Zellen. Eine Behandlung der Ovarialkarzinom-Zellen mit Cisplatin bewirkte in den sensitiven Zelllinien eine konzentrationsabhängige Steigerung des Nectin-4-Sheddings. Eine Inhibition der Sheddasen ADAM10 und ADAM17 bewirkte sowohl in sensitiven als auch resistenten Ovarialkarzinom-Zellen einer Erniedrigung der Nectin-4-Konzentrationen und eine Steigerung der Apoptose. Somit ist anzunehmen, dass eine Sensibilisierung Cisplatin-resistenter Zellen mittels Inhibierung von ADAM10/17 und Nectin-4 gelingen könnte.

Außerdem wurde Nectin-4 in perioperativen und in Verlaufsseren von Ovarialkarzinom-Patientinnen gemessen. Es zeigte sich, dass Nectin-4-Konzentrationen im Vergleich zu einer Kontroll-Kohorte erhöht waren. Höhere Nectin-4-Konzentrationen korrelierten zudem mit frühen FIGO-Stadien I/II, postoperativ makroskopischer Tumorfreiheit R0 sowie histologisch günstigen Subtypen, worin das Potenzial eines Frühmarkers liegt.