SNARE-Proteine als Substrate der Intramembranproteasen SPPL2a und SPPL2b im Immunsystem und zentralen Nervensystem

Signal Peptide Peptidase-like 2a und 2b (SPPL2a/b) sind Intramembranproteasen. Als solche sind sie in der Lage Substratproteine innerhalb der hydrophoben Zellmembran zu proteolysieren. Bislang nachgewiesene Substrate von SPPL2a/b weisen stets eine Typ II Topologie mit kurzer Ektodomäne auf. Die Ektodomäne vieler Substrate wird vor der Intramembranproteolyse durch eine außerhalb der Membran agierende Protease gekürzt. Dieser Vorgang, gefolgt vom Abbau der Transmembrandomäne, wird als regulierte Intramembranproteolyse (RIP) bezeichnet. Die in vivo bestätigten Substrate CD74 und LOX-1 sind an der Maturierung von B-Zellen beziehungsweise artherosklerotischen Prozessen beteiligt.

Neben den SPP und SPPL-Substraten, die im Rahmen der RIP abgebaut werden, gibt es auch Substrate aus der Gruppe der tail-anchored Proteine, die von vornherein nur eine kurze Ektodomäne aufweisen. Zu diesen Proteinen gehören auch viele Mitglieder der SNARE-Protein Familie. SNARE-Proteine sind als Katalysatoren von Membranfusionen an diversen zellulären Prozessen beteiligt und wurden in der hier vorliegenden Arbeit als mögliche Substrate von SPPL2a/b untersucht. Durch zellbasierte Überexpressionsexperimente konnte VAMP1 als neues Substrat von SPPL2a/b identifiziert werden. Diese Beobachtungen konnten in vivo durch Western Blot-Untersuchungen an Gehirn und Immunsystem von Mäusen mit modulierter SPPL2a/b Aktivität bestätigt werden. Ebenso konnte Proteolyse von VAMP2, 3 und 4 durch SPPL2a/b in vivo bestätigt werden. 

Das Substratspektrum von SPPL2a/b konnte um einzelne SNARE-Proteine erweitert werden. Der Erhalt der SNARE-Proteostase spielt für viele physiologische Funktionen eine wichtige Rolle. Den spezifischen Einfluss der Intramembranproteolyse hierbei gilt es, weiter zu untersuchen.

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