Atg16l1 coordinates DNA damage response in the intestinal epithelium

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden. Die Ätiologie von CED wird als multifaktoriell betrachtet, mit einer signifikanten erblichen Komponente. Ein wichtiges Gen in diesem Kontext ist ATG16L1, das für die Autophagie essentiell ist und eine Rolle in zahlreichen zellulären Prozessen spielt. Es kann nur ein Teil der erblichen Komponente durch die bisher identifizierten Risiko-Loci erklärt werden, was unter anderem auf die komplexe Interaktionen von Risiko-Loci untereinander und Umweltfaktoren hinweist.

Unter Verwendung verschiedener in vivo, in vitro und ex vitro Modelle wurde die Interaktion zwischen DNA-Schäden und ATG16L1 untersucht. Als Modell für chronische DNA-Schäden wurde eine intestinale epithelspezifische Deletion von Rnaseh2b verwendet. Rnaseh2b  ist verantwortlich für das Entfernen von fälschlich in den DNA-Strang eingebauten RNA-Fragmenten.

Die Ergebnisse zeigen, dass ATG16L1 für die Reparatur von DNA-Schäden und den Erhalt der Zellhomöostase notwendig ist. In ATG16L1-defizienten Zellen und Organoiden wurde ein erhöhter Zelltod beobachtet. Auch in vivo führte eine Kodeletion von Atg16l1  und Rnaseh2b zu vermehrten Entzündungen und einem erhöhten Zelltod bei vermehrten DNA-Schäden. Überraschend führte die Kodeletion von Atg16l1 und Rnaseh2b zu vermehrter Proliferation im Stammzellkompartiment. Durch RNA-Sequenzierung rückten verschiedene Signalwege in den Fokus. Die Empfindlichkeit gegenüber induzierter Kolitis zeigte sich trotz vermehrter Proliferation erhöht.

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