Proteolytische Spaltung des Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) durch die Metalloprotease Meprin β

TREM2 ist ein Oberflächenrezeptor, welcher auf Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. Mikroglia sind die Gewebsmakrophagen des Zentralnervensystems und unter anderem dafür verantwortlich, neurotoxische Aβ-Peptide und Aβ-Plaques zu phagozytieren. Diese Aufgabe erfüllen sie vor allem mit Hilfe des TREM2. So wurde der Rezeptor im Kontext des Morbus Alzheimer bekannt. Auch in der Peripherie konnte ein Einfluss von TREM2 auf verschiedene Erkrankungen nachgewiesen werden. Dabei spielt nicht nur das membrangebundene full-length TREM2 eine Rolle, sondern ebenso die lösliche Ektodomäne des TREM2 (sTREM2). sTREM2 kann durch proteolytische Spaltung des full-length Rezeptors von der Zelloberfläche generiert werden. Bisher wurden ADAM10 und ADAM17 als Sheddasen des TREM2 identifiziert. In dieser Arbeit konnte mit Hilfe der rekombinanten Ektodomänen von Meprin β (sMeprin β) und TREM2 (sTREM2) gezeigt werden, dass neben ADAM10 und ADAM17 auch Meprin β in der Lage ist, TREM2 proteolytisch zu spalten. Anschließend wurde diese Interaktion mit Hilfe eines HEK293T ADAM10/17-/- Zellsystems näher charakterisiert. Dabei konnte eine weitere Degradation des durch Meprin β generierten sTREM2 nachgewiesen werden. Dies ist eine Besonderheit im Vergleich zur TREM2 Spaltung durch ADAM10 und ADAM17. Zudem wurde die von Meprin β präferierte TREM2 Spaltstelle mittels Massenspektrometrie identifiziert. Um einen Eindruck davon zu erhalten, ob die gefundene Interaktion auch in vivo relevant ist, wurde der Überstand von Makrophagen aus wildtypischen und Meprin β überexprimierenden Mäusen auf sTREM2 untersucht. Schließlich gelang mit Hilfe von Inhibitionsversuchen der Nachweis, dass es neben ADAM10, ADAM17 und Meprin β noch weitere Proteasen geben muss, welche das Shedding des TREM2 beeinflussen.

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Wessolowski, L., 2024. Proteolytische Spaltung des Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) durch die Metalloprotease Meprin β.
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