Untersuchung der protektiven Wirkung von Myoscape/STRIP2 im Hinblick auf die Modulation von Kontraktilität und kardialer Hypertrophie in-vitro und im transgenen Tiermodell in-vivo

Die Herzinsuffizienz ist ein bedeutendes Krankheitsbild mit vielen Krankenhausaufnahmen und Todesfällen. Kardiales Remodeling, einschließlich kardialer Hypertrophie, spielt hierbei eine zentrale Rolle. Das Thema dieser Arbeit ist das Protein Myoscape. Vordaten zeigen, dass der Verlust von Myoscape zu einer gestörten Ca²⁺-Homöostase, kardialer Hypertrophie und letztlich Herzinsuffizienz führt. Myoscape reguliert die Membranständigkeit des L-Typ-Ca2+-Kanals (LTCC). Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung von Myoscape und dessen Einfluss auf die kardiale Hypertrophie und Kontraktilität des Herzens im Kontext der Herzinsuffizienz. Der Fokus lag auf möglichen protektiven Effekten durch eine Myoscape-Überexpression und der Untersuchung einer neu entdeckten Myoscape-Mutation, die bei Patienten mit DCM und Short-QT-Syndrom gefunden wurde.

Es wurden Experimente an ventrikulären Rattenkardiomyozyten mit mehreren Hypertrophiemodellen sowie transgenen Mäusen und Zebrafischen durchgeführt. Myoscape zeigte partiell protektive Effekte hinsichtlich kardialer Hypertrophie. So zeigte sich die mRNA-Expression von Hypertrophiegenen wie NppA und RCAN1.4 durch eine Myoscape-Überexpression signifikant reduziert. Dies deutet auf eine Beeinflussung des Calcineurin-NFAT-Signalwegs der kardialen Hypertrophie durch Myoscape hin.

Die Überexpression von Myoscape verbesserte die Pumpfunktion der Herzen bei transgenen Mäusen und Zebrafischen. Eine mögliche Erklärung ist die Stabilisierung des LTCC an der Zellmembran und die damit verbesserte Ca²⁺-Homöostase.

Die Überexpression der Myoscape-Nonsense-Mutation zeigte am Zebrafisch keine positiven kontraktilen Effekte, was auf eine Loss-of-function-Mutation hinweisen könnte. Dies könnte durch fehlende Interaktion zwischen mutiertem Myoscape und dem LTCC verursacht sein.