Die Bedeutung der Cysteinprotease Cathepsin B bei der Ausbreitung der fokal-segmentalen Glomerulosklerose entlang des Tubulointerstitiums

Das nephrotische Syndrom ist ein Symptomkomplex, bei dem es durch Schädigung des glomerulären Filters unter anderem zu Proteinurie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck und Ödemen kommt. Es tritt beispielsweise im Rahmen von fokal-segmentaler Glomerulosklerose auf. Nachdem neuere Arbeiten Hinweise auf eine mögliche Rolle der Cysteinprotease Cathepsin B bei der Entstehung des nephrotischen Syndroms gefunden hatten, setzten wir uns zur Aufgabe, diese Hintergründe zu untersuchen. Hierfür wurde ein neuartiges Mausmodell mit Mäusen, die FSGS entwickeln und deren Podozyten kein Cathepsin B bilden können, verwendet sowie in der Zellkultur die Auswirkungen Cathepsin Bs in vitro untersucht. Die Tierexperimente ergaben, dass der podozytäre Verlust Cathepsin Bs bei Mäusen sowohl einen vorteilhaften Einfluss bei der Progression der FSGS in den Glomeruli hat als auch den ENaC-bedingten Blutdruckanstieg reduziert. Mäuse mit podozytärem Cathepsin B- und Podocinknockout wiesen deutlich weniger aktive Proteasen im Urin auf als vergleichbare Mäuse, denen lediglich Podocin fehlte. Phänotypisch unterscheiden sich vollständige Cathepsin B-Knockoutmäuse dabei aus nephrologischer Sicht nicht von Wildtypmäusen. In der Zellkultur ergab sich, dass Cathepsin B einen fördernden Einfluss auf die Expression von ENaC-Untereinheiten im Sammelrohr hat. In Bezug auf die Aktivität luminaler ENaC-Kanäle konnten wir zeigen, dass humanes alpha-ENaC eine Schnittstelle für Cathepsin B zwischen Position 173 und 199 besitzt, da Mutationen in diesem Bereich eine proteolytische Aktivierung alpha-ENaCs durch Cathepsin B verringern. Die Daten unterstreichen insgesamt, dass Cathepsin B im nephrotischen Syndrom bei FSGS nicht nur im Sammelrohr einen aktivierenden Einfluss auf ENaC auszuüben vermag, sondern auch an den pathologischen Veränderungen im Glomerulus beteiligt zu sein scheint.

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Ohrenschall, M.G., 2024. Die Bedeutung der Cysteinprotease Cathepsin B bei der Ausbreitung der fokal-segmentalen Glomerulosklerose entlang des Tubulointerstitiums.
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