Co-stimulatorische CD2-gerichtete Immunliganden zur Verstärkung der ADCC-Aktivität therapeutischer Antikörper in der Lymphomtherapie
Die Rekrutierung von Effektorzellen gilt als wichtiger Wirkmechanismus therapeutischer Antikörper in der Krebstherapie. Die Kombination von konventionellen Antikörpern mit neuartigen Antikörperderivaten ist hier ein attraktiver Ansatzpunkt zur Therapieoptimierung durch ADCC-Verstärkung. Für Lymphomerkrankungen beschreiben jüngere Arbeiten zum Beispiel, dass Lymphomzellen durch Herabregulation der CD58- und der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse I-Expression der Erkennung durch natürliche Killer (NK)- und T-Zellen entkommen. CD2 wird als komplexe Oberflächenstruktur mit co-stimulatorischer Funktion auf diversen Immunzellen exprimiert. So stellt die CD2/CD58-Rezeptor-Liganden-Achse einen vielversprechenden Ansatzpunkt zur Etablierung neuer immunmodulatorischer Kombinationsstrategien im Rahmen der Therapie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) dar.
Die vorliegende wissenschaftliche Arbeit untersuchte zunächst das Expressionsmuster der Oberflächenstrukturen CD58 und MHC Klasse I auf verschiedenen Lymphom-klassifizierten Zelllinien. Anschließend wurde analysiert, inwieweit die NK-Zell-Erkennung von Lymphomzellen mit erniedrigter CD58-Expression gesteigert beziehungsweise wiederhergestellt werden kann, indem die Oberflächendichte von CD58 durch rekombinante bispezifische Immunliganden erhöht wird. Hierfür konnten vier neuartige CD58-scFv-Immunliganden erfolgreich generiert werden. Alle vier Antikörperderivate zeigten die gewünschten Eigenschaften bezüglich Reinheit, Integrität sowie Bindungsfähigkeit. Erste Zytotoxizitätstestungen mittels 51Cr-Freisetzungsverfahren mit Einsatz des neuartigen CD20-gerichteten Immunliganden als Kombinationspartner von Rituximab deuteten auf stimulierende Eigenschaften dieses Konstruktes hin, wodurch der NK-Zell-vermittelte ADCC-Effekt von Rituximab möglicherweise verstärkt werden kann.
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