Pharmakokinetische Untersuchungen des dualen Topoisomerase-Inhibitors P8-D6
Trotz wissenschaftlicher und medizinischer Fortschritte bei der Therapie maligner Erkrankungen stellen diese aufgrund ihrer hohen Sterblichkeitsrate noch immer die zweithäufigste Todes-ursache in der Bundesrepublik Deutschland und der westlichen Welt dar. Daher besteht großer Bedarf an der Forschung zu neuen Therapieoptionen. Zu diesen gehört auch der neuartige, duale Topoisomerase-Inhibitor P8-D6, welcher in Kiel entwickelt wurde.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die in vitro und in vivo Pharmakokinetik umfangreicht untersucht, um die Eignung von P8-D6 oder der Metaboliten als zukünftige Arzneistoffkandidaten zu beurteilen. Dabei konnten drei Phase I-Metabolite und ein weiterer Phase II-Metabolit nachgewiesen werden. P8-D6 inhibierte in vitro außerdem die Efflux-Pumpen P-gp und BCRP, während nur eine sehr geringe Inhibition des CYP-Enzymsystem beobachtet wurde.
In einem in vivo-Versuch zur Pharmakokinetik von P8-D6 mit Sprague-Dawley Ratten wurde die orale Bioverfügbarkeit bestimmt und eine umfangreiche Distribution ins Ge-webe beobachtet. Die Elimination von P8-D6 und der Metaboliten erfolgt über Kot und Urin.
Beim Vergleich der ermittelten pharamkokinetischen Parametern zeigt P8-D6 sehr ähnliche Ergebnisse wie aktuell zugelassene selektive Topoisomerase I- oder II- Inhibitoren.
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