Erhöhung der in vitro-Aktivität von Inhibitoren des plasmodialen Lactat-Transporters PfFNT

Malaria ist die häufigste beim Menschen auftretende Infektionskrankheit und wird von einzelligen Parasiten der Gattung Plasmodium ausgelöst. Ein neues valides Wirkstoffziel ist der für P. falciparum essenzielle Formiat-Nitrit-Transporter (PfFNT). Dieser transportiert das bei der parasitären Energiegewinnung anfallende Stoffwechselendprodukt Lactat aus dem Parasiten-Zytosol. Die Hemmung von PfFNT führt zum Absterben der Parasiten. Die bisherige Leitstruktur der PfFNT-Inhibitoren BH267.meta wurde im Rahmen dieser Arbeit weiter optimiert. Dazu wurde zunächst computergestützt die Bindetasche analysiert und weitere bisher nicht adressierte Aminosäuren im Protein ausfindig gemacht. In para-Position mit Amin- oder Anilid-Funktion verlängerte Inhibitoren konnten im Computer-Modell mit diesen Aminosäuren zusätzliche Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden. Daher wurde eine Serie an verschiedenen p-Amin und p-Anilid-Inhibitoren synthetisiert und die Bindungsaffinität zum Zielprotein bestimmt. Außerdem wurde die Hemmung der Lactat-Aufnahme von PfFNT-herstellenden Hefezellen und die in vitro-Aktivität gegen das Wachstum von P. falciparum 3D7-Parasiten ermittelt. Die in vitro-Aktivität wurde dabei um mehr als eine Zehnerpotenz auf bis zu 14,8 nM durch den n-Propylamin-Inhibitor erhöht, wodurch diese im therapeutisch relevanten zweistellig nanomolaren Bereich liegt. Untersuchungen des n-Propylamin- und des Acetanild-Inhibitors auf HEK293- und HepG2-Zellen zeigten keine zytotoxischen Effekte. Die p-Amin substituierten Inhibitoren erwiesen sich auf menschlichen Mikrosomen als metabolisch instabil. Die p-Anilid-Inhibitoren sind hingegen metabolisch stabiler, sodass der Acetanild-Inhibitor eine in vivo-Aktivität in Mäusen dosisabhängig bis zu 99,7 % zeigte.

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Nerlich, C.A., 2024. Erhöhung der in vitro-Aktivität von Inhibitoren des plasmodialen Lactat-Transporters PfFNT.
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