Funktionelle Rolle von SHP-2 in der spontanen Resistenzentwicklung unter Imatinibexposition

Durch die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren in der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie verbesserte sich die Prognose der Patienten deutlich. Jedoch zeigte sich, dass einige Patienten eine Resistenz aufgrund der Langzeittherapie entwickelten. Dieser dauerhafte Selektionsdruck ermöglicht den Tumorzellen durch die klonale Selektion eine genetische Heterogenität auszubilden. Hierbei erlangt die Zelle durch Driver-Mutationen den entscheidenden Wachstumsvorteil. Um diese Resistenzen zu erkennen und zu therapieren, gewinnt die individualisierte Therapie an Bedeutung. Hierbei geht es insbesondere um die Identifikation von Driver-Mutationen. Ziel dieser Arbeit war es, in vitro Imatinib-Resistenzmodelle der K-562 Zelllinie genetisch näher zu analysieren, um potentiellen Driver-Mutationen zu identifizieren und zu charakterisieren. Hierbei lag der inhaltliche Schwerpunkt auf der Analyse des Resistenzmechanismus sowie der generellen Eignung des Modells zur Analyse von potentiellen Driver-Mutationen. Zunächst wurden die hinzugewonnenen Mutationen der Imatinib-resistenten Zellreihe K‑562RZ2_2µM in silico analysiert, um einen Fokus für die weiterführenden funktionelle Analysen setzten zu können. Hierbei wurde das Augenmerk insbesondere auf die Mutation PTPN11 p.(Y279C) (SHP2) und PDGFRB p.(E578C) (PDGFRβ) gelegt.Die vorliegenden Ergebnisse lassen darauf schließen, dass  PDGFRB p.(E578Q) als alleinige Treibermutation zur Entstehung der Imatinibresistenz unwahrscheinlich ist, jedoch zeigte PTPN11 eine beschleunigte Entwicklung einer Resistenz gegenüber Imatinib. Zusätzlich lässt die bereits beschriebene Pathogenität der Mutation, PTPN11 als potentiellen Marker und Ansatzpunkt zur individuellen Therapie bei Imatinib-Resistenzen in den Fokus rücken.

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Osteresch, P., 2025. Funktionelle Rolle von SHP-2 in der spontanen Resistenzentwicklung unter Imatinibexposition.
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