Charakterisierung Cisplatin-induzierter extrazellulärer Vesikel des Ovarialkarzinoms unter besonderer Berücksichtigung der Metalloprotease ADAM17

Das Ovarialkarzinom ist der gynäkologische Tumor mit der zweithöchsten Mortalität. Unter Therapie entwickelt der Großteil der Patientinnen ein Rezidiv oder eine Chemotherapieresistenz. Extrazelluläre Vesikel (EV) und die Metalloprotease ADAM17 könnten eine bedeutende Rolle in der Chemotherapie-Resistenzentwicklung einnehmen.  

In dieser Arbeit wurde ein Protokoll verwendet, mit welchem mehrheitlich kleine EV aus den Überständen PMA- und Cisplatin-stimulierter Ovarialkarzinomzellen (Igrov-1) angereichert und mittels der Mindeststandards der International Society of Extracellular Vesicles (2018) charakterisiert werden konnten. Die EV-Charakterisierung wurde durch eine massenspektrometrische Lipid­profilanalyse ergänzt. Es zeigt sich, dass Cisplatin in Abhängigkeit und PMA unabhängig vom Zelltod eine EV-Freisetzung induziert. Die freigesetzten Cisplatin-EV zeigten die höchste Abundanz an maturer ADAM17 nach Stimulation mit geringen Cisplatin-Konzentrationen (1 µM, 2,5 µM).

Die Aufnahme von PMA- bzw. Cisplatin-EV in Igrov-1-Zellen wurde qualitativ und quantitativ nachgewiesen. Der Aufnahmeprozess ist zeitabhängig und wird zumindest teilweise durch Aktin-abhängige Endozytose vermittelt. In einem initialen Experiment zeigte sich, dass auch aus dem malignen Aszites einer Ovarialkarzinom-Patientin mit großer Wahrscheinlichkeit ADAM17-tragende EV angereichert werden konnten.

Die Ergebnisse dieser Arbeit haben die Grundlage dafür geschaffen, die Bedeutung von EV-assoziierter ADAM17 bei der Entstehung von Chemotherapieresistenzen im Ovarialkarzinom weiter aufzuklären. Dies ist die Grundlage für eine diagnostische oder auch therapeutische Perspektive, um dadurch die Prognose des Ovarialkarzinoms zu verbessern.

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