Der Einfluss des Sheddings und der Lokalisation von Meprin β auf die Prozessierung von APP
Die Aggregation von Amyloid‑β-Peptiden im Gehirn zu Plaques wird als Ursache für die Entstehung von Morbus Alzheimer angenommen. Diese werden durch die Prozessierung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) durch verschiedene Sekretasen freigesetzt. Dabei wird ein amyloidogener Prozessierungsweg durch β-Sekretasen sowie dem γ-Sekretasekomplex, bei welchem Amyloid-β entsteht, unterschieden von einer protektiven nicht amyloidogenen Prozessierung, bei der α‑Sekretasen innerhalb der Amyloid‑β-Sequenz spalten. Die Metalloprotease Meprin β ist eine β-Sekretase von APP. Zusätzlich spaltet Meprin β APP nahe des N-Terminus, wodurch ein nicht toxisches N-APP-Fragment freigesetzt wird. Die α-Sekretase ADAM10 kann Meprin β extrazellulär nahe der Membran spalten, sodass dessen Ektodomäne von der Zellmembran gelöst wird. In dieser Arbeit wurde untersucht, wo in der Zelle die Interaktion von Meprin β und APP stattfindet und ob von der Zellmembran gelöstes Meprin β als β-Sekretase APP prozessieren kann. Zunächst wurde eine Konkurrenz zwischen ADAM-Proteasen als α-Sekretasen und Meprin β als β-Sekretase um die Prozessierung von APP beobachtet. Im wurde Folgenden ermittelt, dass APP und Meprin β bereits im Golgi-Apparat interagieren und dort schon eine APP-Prozessierung stattfindet. Mit Hilfe einer neu klonierten löslichen Meprin β-Variante konnte gezeigt werden, dass lösliches Meprin β zwar N-terminale Spaltfragmente von APP generieren kann, allerdings nicht als β-Sekretase fungiert. Folglich lässt sich ein doppelt protektiver Effekt der α-Sekretase ableiten. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit das Transmembranprotein Tetraspanin 15 als weiteres Protein im Interaktionsnetzwerk von APP und Meprin β identifiziert.
Vorschau
Rechte
Nutzung und Vervielfältigung:
Bitte beachten Sie, dass einzelne Bestandteile der Publikation anderweitigen Lizenz- bzw. urheberrechtlichen Bedingungen unterliegen können.