Nose-to-Brain Delivery of Antiseizure Drugs : Rational Design of Lipid Nanoparticle Systems

The treatment of central nervous system (CNS) diseases remains challenging due to the restrictive nature of the blood–brain barrier (BBB). While only a limited number of drugs can cross the BBB, strategies such as invasive administration or nanocarrier-based delivery have been developed to bypass it. In epilepsy, a considerable number of patients are pharmaco-resistant, often due to efflux transporters at the BBB. Optimised drug delivery strategies could help improve therapeutic efficacy by enhancing brain penetration or prolonging drug retention.

This thesis explored nose-to-brain (N2B) delivery as a non-invasive and patient-friendly approach, particularly for childhood absence epilepsy. Small lipid-based nanoparticles (LNPs)—solid lipid nanoparticles (SLNs), nanostructured lipid carriers (NLCs), and liposomes—were used to encapsulate the antiseizure drugs ethosuximide (ETX) and lamotrigine (LTG). For ETX, a hydrophobic ion pairing strategy was investigated but failed due to unexpected chemical reactions. This led to the synthesis of a novel aliphatic ETX derivative, now awaiting preclinical characterisation.

A major challenge in ETX-LNP formulation was the determination of encapsulation efficiency (EE). A systematic literature review of over 100 studies revealed inconsistent EE methods. Consequently, a structured development approach was proposed, including a decision tree to guide method selection and optimisation.

For LTG, an NLC formulation was developed and refined using a quality-by-design strategy. The system showed significant and sustained seizure suppression in GAERS rats, even at low doses. To enhance storage stability and dosing, spray and freeze drying were evaluated. Notably, atomisation-induced shear destabilisation in spray drying was surfactant-dependent and impaired particle integrity.

Die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems bleibt eine Herausforderung, da die Blut-Hirn-Schranke (BHS) den Übertritt vieler Wirkstoffe verhindert. Nur wenige Arzneistoffe können sie passieren. Neben invasiven Ansätzen wurden nanopartikuläre Trägersysteme entwickelt, um die BHS zu umgehen. Bei Epilepsie zeigt ein relevanter Teil der Patient:innen eine Pharmakoresistenz, oft bedingt durch Effluxtransporter an der BHS. Eine optimierte Wirkstofffreisetzung kann helfen, die Wirkung zu verbessern.

Diese Arbeit untersucht die nasale Applikation zur Hirnversorgung (nose-to-brain, N2B) als nicht-invasive, patient:innenfreundliche Alternative – speziell bei kindlicher Absencen-Epilepsie. Lipidbasierte Nanopartikel wie solid lipid nanoparticles, nanostructured lipid carriers (NLCs) und Liposomen wurden zur Verkapselung der Antiepileptika Ethosuximid (ETX) und Lamotrigin (LTG) eingesetzt. Für ETX wurde ein hydrophobes Ionenpaarungskonzept verfolgt, das jedoch aufgrund unerwünschter chemischer Reaktionen scheiterte. Infolge dessen wurde eine neuartige aliphatische ETX-Derivatstruktur synthetisiert, die nun präklinisch evaluiert wird.

Eine zentrale Herausforderung bei der ETX-Formulierung war die Bestimmung der Einschlussrate. Eine systematische Literaturrecherche von über 100 Studien zeigte eine uneinheitliche Methodenauswahl. Darauf aufbauend wurde ein strukturierter Entwicklungsansatz inkl. Entscheidungsbaum zur Methodenauswahl erstellt.

Für LTG wurde eine NLC-Formulierung mittels QbD-Ansatz entwickelt und optimiert. Diese zeigte in einem GAERS-Rattenmodell eine signifikante Anfallsunterdrückung – trotz niedriger Dosis. Zur Stabilitäts- und Dosissteigerung wurden Sprüh- und Gefriertrocknung eingesetzt. Dabei zeigte sich, dass Scherstress beim Zerstäuben die Partikel destabilisieren kann – abhängig vom eingesetzten Tensid.

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