Die Gewichtung von ACSL4 im Verlauf der regulierten Nekrose

Die Entdeckung der Zelltodentitäten der regulierten Nekrose wie der Nekroptose oder der Ferroptose führte zu einem Paradigmenwechsel im Verständnis des Zelltods. Zudem wurde eine klinische Relevanz der neu definierten Zelltodentitäten in multiplen Pathologien wie zum Beispiel dem Ischämie-/Reperfusionsschaden, neurodegenerativen Erkrankungen oder Malignomerkrankungen deutlich. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob ACSL4, ein Protein mit einer Funktion im Fettsäuremetabolismus, an der ferroptotischen Signalkaskade beteiligt ist. Mithilfe stabiler Zelllinien mit CRISPR/Cas9-vermittelter Deletion von Acsl4 konnte gezeigt werden, dass dessen Verlust die Zellen spezifisch vor dem ferroptotischen Zelltod schützt – ohne morphologische Veränderungen hervorzurufen. Damit wurde ACSL4 als essenzielles Element der ferroptotischen Signalkaskade bestätigt.

Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wechselwirkung von Ferroptose und Nekroptose untersucht. Interessanterweise zeigte sich bei Deletion von Acsl4 (Ferroptose) oder Mlkl (Nekroptose) eine erhöhte Sensitivität gegenüber dem jeweils anderen Zelltodweg. Dieser Effekt war sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig und ließ sich auch durch pharmakologische Inhibition beider Signalwege nachvollziehen. Eine wechselseitige Regulation wurde zusätzlich durch veränderte Expressionslevel der Schlüsselproteine sowie Messung der Lipidperoxidation im Fall der Ferroptose belegt.

Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit die zentrale Bedeutung von ACSL4 in der Ferroptose und eine molekulare Interaktion zwischen Ferroptose und Nekroptose. Beide Zelltodformen beeinflussen sich gegenseitig, was wichtige therapeutische Implikationen birgt – sowohl zur gezielten Eliminierung maligner Zellen als auch zur Hemmung pathologischer Zelltodprozesse in akuten und chronischen Erkrankungen.

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