Die Rolle von Cytochrom-P450-Enzymen für das Überleben und die Differenzierung in Retinsäure-behandelten Neuroblastomzellen
Das Neuroblastom ist eine heterogene Tumorerkrankung mit unterschiedlichen Verläufen, die von spontaner Regression bis hin zu Metastasierung reichen. Dadurch sind Prognose und Therapie erschwert. Ein wesentliches Problem bisheriger Ansätze ist die Retinsäure-Resistenz, die den klinischen Einsatz limitierte. Da Retinsäure über Differenzierung und Apoptose auf Krebszellen mit Stammzelleigenschaften wirkt, könnte die Analyse ihrer Metabolisierungswege neue Angriffspunkte liefern. Enzyme der Cytochrom-P450-Familie spielen hier eine Rolle, da ihre Induktion zur Wirkstoffresistenz beiträgt. Retinsäure wird v. a. durch CYP26-Proteine und CYP3A5 abgebaut, die in Kelly- und SH-SY5Y-Zellen nach Retinsäuregabe hochreguliert wurden. Selektive Inhibitoren verstärkten diese Induktion, sodass die Wirksamkeit von Retinsäure kaum verbessert werden konnte. Erst die kombinierte Blockade mehrerer Zielstrukturen reduzierte die Zellviabilität deutlich, besonders mit Ketoconazol. Zusätzlich hemmte Ketoconazol die Freisetzung des Wachstumsfaktors HGF. Die Kombination mit dem c-Met-Inhibitor Tepotinib senkte das Überleben der Zellen signifikant. Das Enzym CYP2J2, das an der Retinsäure-Bildung beteiligt ist, wurde nach Stimulation vermindert exprimiert. Seine Hemmung allein war ineffektiv. Substanzen mit zusätzlichen Angriffspunkten, etwa Flunarizin, konnten hingegen die Viabilität einschränken. Für CYP4V2 zeigte sich eine geringe Bedeutung. Zusammenfassend tragen verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme zum Retinsäure-Metabolismus und zur Resistenz in Neuroblastomzellen bei. Eine alleinige Hemmung erwies sich jedoch als unzureichend, während die gleichzeitige Inhibition mehrerer Zielstrukturen das Überleben deutlich senkte – ein Ansatz, der auch angesichts der Tumorheterogenität vielversprechend erscheint.
Preview
Rights
Use and reproduction:
No license. The provisions of the German Copyright Act (UrhG) apply.
Please note that individual components of the publication may be subject to other licensing or copyright conditions.