Modulation der Funktion humaner regulatorischer T-Zellen durch den Notch-Signalweg

Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind essenziell für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und die Kontrolle überschießender Immunantworten. Ein zentraler Mechanismus ihrer suppressiven Funktion ist die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10, dessen Regulation in humanen Tregs bislang unzureichend verstanden ist. Da der Notch-Signalweg in Kombination mit den über STAT3 wirkenden Zytokinen IFN-α, IL-6 und IL-21 in Effektorzellen eine IL-10-Produktion induziert, untersuchte diese Arbeit, ob vergleichbare Effekte in Tregs nachweisbar sind.

Es konnte gezeigt werden, dass konventionelle T-Zellen (Tcons) und Tregs die Notch-Rezeptoren 1 und 2 sowie die Metalloproteasen ADAM10 und ADAM17 exprimieren und durch den Notch-Liganden DLL4 aktiviert werden. Die kombinierte Stimulation mit IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4 führte in beiden Zelltypen zu einer verstärkten IL-10-Produktion, die in memory-Zellen stärker ausgeprägt war als in naiven Zellen. Während in Tcons eine Korrelation mit dem Transkriptionsfaktor c-Maf bestand, deuten die Ergebnisse in Tregs auf zusätzliche, bislang unbekannte regulatorische Faktoren hin. Darüber hinaus beeinflusste die Stimulation die Expression coinhibitorischer Rezeptoren (Tim-3, LAG-3, CTLA-4, PD-1, TIGIT), wobei deutliche Unterschiede zwischen Tcons und Tregs sowie zwischen naiven und memory Zellen beobachtet wurden. Die Inhibition von ADAM10/17 reduzierte Notch-abhängige Effekte, wobei ADAM10 eine Schlüsselrolle einnahm.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von IFN-α/IL-6/IL-21/DLL4-vermittelten Signalen für die Regulation von IL-10 und coinhibitorischen Rezeptoren in T-Zellen. Sie liefern erste Hinweise auf zelltypspezifische Unterschiede sowie auf eine besondere Rolle von ADAMs in Tregs und bilden damit eine Grundlage für zukünftige therapeutische Ansätze bei gestörter IL-10-Produktion.

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