Microbial regulation of hexokinase 2 and its impact on inflammation

Das intestinale Mikrobiom spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Hexokinase 2.Diese regulatorische Interaktion erfolgt durch die Metabolite des Mikrobioms, insbesondere die kurzkettigen Fettsäuren.Acetat induziert die Expression vonHK2 und trägt damit zu einem schwerwiegenderen Verlauf im murinen Colitis-Modell bei. Auf der anderen Seite bewirkt Butyrat eine Depletion von HK2 sowohl in vitro als auch in vivo. Diese Depletion führt zu einem deutlich milderen Krankheitsverlauf im murinen Colitis-Modell und reduziert die Anfälligkeit für Zelltod, sowohl in vivo als auch ex vivo. Die Auswirkungen der HK2-Depletion spiegeln sich in vergleichbaren Einschränkungen der mitochondrialen Funktion wider, wie sie auch durch den gänzlichen Verlust von HK2 entstehen. Der Signalweg zwischen HK2 und Butyrat wird maßgeblich durch die HDAC8 vermittelt. Die beschriebenen Effekte der kurzkettigen Fettsäuren  auf den Krankheitsverlauf zeigen eine Spezifität für HK2 in intestinalen Epithelzellen, da sie keinen Einfluss auf die Krankheitsaktivität von Mäusen, denen HK2 im intestinalen Epithel fehlt, haben. Die Vorarbeiten im Rahmen dieser Publikation legten nahe, dass der Verlust von HK2 in intestinalen Epithelzellen zu einem protektiven, durch Mitochondrien vermittelten anti-inflammatorischen Phänotyp führt, was sich in einer verringerten Anfälligkeit für Zelltod manifestiert. In chronisch-entzündlichen Erkrankungen, darunter auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, ist die HK2-Expression in intestinalen Epithelzellen signifikant erhöht. Diese Erkenntnisse in Betracht ziehend, lässt sich die Interaktion zwischen HK2 und dem mikrobiellen Metabolit Butyrat als vielversprechender, neuartiger Therapieansatz für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen beschreiben.

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