Proteolytische Prozessierung von Interleukin-Rezeptoren durch Metalloproteasen
Ectodomain shedding, die proteolytische Spaltung extrazellulärer Domänen von Membranproteinen, ist ein wichtiger regulatorischer Mechanismus in unterschiedlichen Stoffwechselwegen. Hier wurde dieser Mechanismus im Zusammenhang mit den Zytokinrezeptoren Interleukin-6 Rezeptor (IL-6R) und Interleukin-11 Rezeptor (IL-11R) untersucht.
Die Signalübertragung über den membrangebundenen Rezeptor wird als classic-signaling, die über den gesheddeten Rezeptor als trans-signaling bezeichnet. Während dem IL-6 classic-signaling eher protektive Funktionen zugesprochen werden, ist das IL-6 trans-signaling hauptsächlich mit Pathologien assoziiert. Das shedding des IL-6R ist einerseits Voraussetzung für das IL-6 trans-signaling, andererseits für die Bildung eines Puffers durch den die Aktivität von IL-6 reguliert wird. Bisher waren die Metalloproteasen ADAM10, ADAM17, Meprin α und Meprin β als sheddasen des IL-6R beschrieben. Hier konnte gezeigt werden, dass zusätzlich ADAM9 und MT1-MMP in der Lage sind den IL-6R zu shedden und IL-6 trans-signaling zu induzieren.
Zudem konnte ADAM8 als sheddase von ADAM17 identifiziert werden. Lösliches ADAM17 ist nicht mehr in der Lage den IL-6R zu shedden. ADAM8 reguliert dadurch indirekt die Funktionen von IL-6.
Alle für IL-11 beschriebenen Funktionen sind bis dato mit dem IL-11 classic-signaling assoziiert. Für das IL-11 trans-signaling sind bisher keine Funktionen beschrieben, jedoch spricht das Vorkommen von löslichem IL-11R im Plasma gesunder Individuen dafür, dass das shedding des IL-11R ein natürlich vorkommendes Ereignis mit physiologischer Relevanz ist. In dieser Arbeit konnten ADAM9, ADAM17 und MT1-MMP als neue sheddasen des IL-11R identifiziert werden.
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