Die Von-Hippel-Lindau-Deletion im proximalen Tubulus schützt die Niere vor der Entwicklung der diabetischen Nephropathie im Frühstadium des Diabetes mellitus Typ 1
Die diabetische Nephropathie ist eine häufige Komplikation des Diabetes mellitus Typ 1 und 2 und die häufigste Ursache von Dialysepflichtigkeit. Das Frühstadium ist durch eine glomeruläre Hyperfiltration und Albuminurie gekennzeichnet. Dadurch ist der proximale Tubulus einem erhöhten glukosereichen Filtrat ausgesetzt. Er ist der metabolisch aktivste Teil der Niere und reabsorbiert den größten Teil des Primärfiltrats. Die Überlastung führt zu einer Hyperreabsorption, Hypertrophie und Hypoxie des proximalen Tubulus. Eine Hypoxie der Niere wird mit der diabetischen Nephropathie und chronischen Nierenerkrankung (CKD; Chronic kidney disease) in Verbindung gebracht, wobei die Rolle anhaltend unklar ist. Um die Rolle der Hypoxie im proximalen in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie zu ermitteln, wurde ein neues Mausmodell entwickelt. Eine Deletion des Von-Hippel-Lindau-(Vhl) Gens im proximalen Tubulus wurde mit Streptozotocin (STZ)-induziertem Diabetes mellitus Typ 1 (DMT1) kombiniert. Diabetische Mäuse entwickelten eine erhöhte glomeruläre Filtration, Proteinurie, glomeruläre Angiogenese und tubuloglomeruläre Hypertrophie. Ein veränderter tubulärer Natrium- und Glukosetransport hat möglicherweise zu der glomerulären Hyperfiltration durch Aktivierung des tubuloglomerulären Feedback (TGF) beigetragen. Infolge der Vhl-Deletion kam es zu Parallelen zu dem STZ-induziertem DMT1 wie Verbreiterung der Basalmembran, Hypertrophie und Angiogenese sowie ähnlich verändertem Genexpressionsprofil. Im Gegensatz zu den normalen diabetischen Mäusen konnte durch die Vhl-Deletion mit konsekutiver Aktivierung des HIF-Signalwegs die Niere geschützt werden. Die frühzeitige Deletion von Vhl im proximalen Tubulus führte zu einer veränderten Histon-Methylierung. Das führte möglicherweise zu einer Normalisierung des Genexpressionsprofils und zum Erhalt der glomerulären und tubulären Funktion und Morphologie. Die Ergebnisse bestärken, dass eine Hypoxie des proximalen Tubulus im Frühstadium der diabetischen Nephropathie auftritt. Eine Stabilisierung von HIF-1α vor Manifestation des DMT1 kann durch eine Präkonditionierung über epigenetische Veränderungen die Niere möglicherweise vor hypoxischen Schäden schützen und einer diabetischen Nephropathie vorbeugen.
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