Multilineäre Beteiligung der Leukämogenese in der BCR::ABL1-like Akuten Lymphoblastischen Leukämie

Die Involvierung mehrerer nicht-lymphatischer Zellkompartimente in der Leukämogenese ist für die BCR::ABL1-positive ALL gut beschrieben und stellt einen potenziellen Resistenzmechanismus gegenüber B-Zell-spezifischen Therapien dar. Die biologisch verwandte BCR::ABL1-like ALL ist eine Subgruppe mit bislang unzureichend erklärter Leukämogenese. Diese Arbeit untersuchte die Hypothese einer multilineären Beteiligung von Zellkompartimenten bei der BCR::ABL1-like ALL, insbesondere in den ABL-Klassen.

Hierzu wurden 20 primärdiagnostische Proben mittels Durchflusszytometrie und FISH untersucht. In 19 von 20 Proben konnte die Treiberfusion innerhalb der hämatopoetischen Architektur nachgewiesen werden. Analysiert wurden ABL-Klassen- und JAK-/STAT-Klassen-Proben. In keiner der 10 ABL-Klassen-Proben zeigte sich eine multilineäre Beteiligung, dagegen in 3 von 10 JAK-/STAT-Klassen-Proben.

Die IGH::CRLF2-Translokation konnte exemplarisch in CD33/CD13-positiven myeloischen Kompartimenten mit einer Frequenz von 56 % nachgewiesen werden. Weiterhin zeigte eine Probe eine Beteiligung myeloischer Kompartimente mit 11 % bzw. 10 %. Zusätzlich erfolgte der Translokationsnachweis mit 17 % in Stamm- bzw. Progenitorzellen in einer weiteren Probe. Darüber hinaus gelang der Bruchpunktnachweis mittels qPCR in sortierten myeloischen sowie T-Zellen.

Für IGH::CRLF2-Translokationen wurden rekurrente Bruchpunkte auf Genom- und Transkriptomebene beschrieben. Die etablierten qRT-PCR-Assays bilden die Grundlage einer IGH::CRLF2-basierten MRD-Messung mit hoher Konkordanz zur IG/TR-basierten MRD. Zur technisch unabhängigen Bestätigung wurden bruchpunktspezifische MRD-Assays entwickelt und mit der IG/TR-basierten MRD verglichen. Eine unterschiedliche Kinetik zeigte sich nicht.

Die Ergebnisse unterstützen das Modell einer Beteiligung nicht streng lymphatischer Zellen, insbesondere im JAK/STAT-getriebenen Subtyp der BCR::ABL1-like ALL.  Fallzahlbedingt sind keine direkten pathogenetischen Schlüsse möglich. Die Ergebnisse bilden jedoch die Grundlage weiterer Analysen bspw. mittels Einzelzellsequenzierung.