Die Interaktion von Formyl-Peptid-Rezeptoren und dem Scavenger-Rezeptor MARCO bei der Signaltransduktion von Amyloid-Beta 1-42 (Aß 1-42) in Gliazellen der Ratte

Konrad, Maximilian

Gliazellen rücken bei der Entschlüsselung der Pathophysiolgie von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Alzheimer immer mehr ins Zentrum des Interesses. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass aktivierte Mikroglia und Astrozyten proinflammatorische und neurotoxische Kaskaden anstoßen können, was letztendlich in den neuronalen Zelltod mündet. Die Suche nach Oberflächenstrukturen, mit denen Aβ 1-42 interagiert und so dessen inflammatorische und neurotoxische Wirkung vermittelt, ergab, dass möglicherweise die Scavenger- Rezeptoren oder die G-Protein-gekoppelten Formyl-Peptid-Rezeptoren an dieser Aufgabe beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit zeigt die Bedeutung des FPRL-1 für die Aktivierung von primären Astrozyten und Mikroglia der Ratte. Interessanterweise konnte eine durch einen SR-Liganden (Fucoidan) ausgelöste Aktivierung durch einen FPRL-1-Antagonisten (WRW4)gehemmt werden. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass die Fucoidan-induzierte Gliazell- aktivierung auf die Funktion beider Rezeptoren, FPRL-1 und SR-MARCO, angewiesen ist. Wir konnten durch weitere Untersuchungen belegen, dass SR-MARCO und FPRL-1 funktionell und physisch bei einer Liganden-induzierten Gliazell-aktivierung kooperieren, ohne dass eine direkte Beteiligung von MARCO an der Aβ 1-42-induzierten Signaltransduktion vorliegt. Unsere Ergebnisse führen uns zu dem Schluss, dass eine Gliazellaktivierung nicht durch einen einzelnen Rezeptor bedingt sein muss. Bezüglich der Aβ 1-42-induzierten Gliazellaktivierung sprechen unsere Ergebnisse dafür, dass FPRL-1 alleine die Signaltransduktion vermitteln kann. Bezüglich der Fucoidan-induzierten Gliazellaktivierung schlagen wir ein Modell vor, in dem Fucoidan an MARCO bindet, darüber eine Rezeptor-Transaktivierung auslöst und die Signaltransduktion G i-Protein abhängig über FPRL-1 vermittelt wird (s. Abb. 11B). Das Modell kann erklären, warum FPRL-1 ein so strukturell breites Ligandenspektrum besitzt. Die Aufklärung weiterer Rezeptorinteraktionen von FPRL-1 mit anderen Rezeptoren wie LRP oder RAGE bei der Interaktion mit Aβ 1-42 kann von großem Interesse sein, da sie neue pharmakologische Targets bei der Herstellung von Alzheimer- Medikamenten sein können.

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Konrad, Maximilian: Die Interaktion von Formyl-Peptid-Rezeptoren und dem Scavenger-Rezeptor MARCO bei der Signaltransduktion von Amyloid-Beta 1-42 (Aß 1-42) in Gliazellen der Ratte.

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