Tumor- assoziierte Fibroblasten aus kolorektalen Lebermetastasen erhöhen die Zellmigration über den TNF-α/NF-κB- Signalweg

Schumacher, Jennifer

Die Leber ist das bevorzugte Zielorgan kolorektaler Metastasen. Trotz kurativer Therapiemöglichkeiten durch Resektion bedarf es anderer Therapiekonzepte, da ein Großteil der Patienten inoperabel ist. Die Metastase besteht neben den Tumorzellen aus einer Vielzahl an Stromazellen wie Fibroblasten, Perizyten, Immunzellen und Makrophagen in einem entzündlichen Mikromilieu. Der TNF-α/NF-κB-Signalweg ist bei der Entstehung des entzündlichen Mikromilieus entscheidend. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Rolle der Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAF engl. Cancer associated fibroblasts) bei der Entstehung und der Progression einer Lebermetastase in einem durch TNF-α generierten entzündlichen Milieu. Da Zellmigration einen der wichtigsten Schritte bei der Metastasierung darstellt, wurde hier ein Schwerpunkt gesetzt. Mit dem EMSA (Electrophoretic mobility shift assay) wurde nachgewiesen, dass CAF nach TNF-α-Stimulation mit einer Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB reagieren, diese Aktivierung ließ sich durch Parthenolide aus der Pflanze Tanacetum parthenium hemmen. TNF-α-stimulierte CAF steigern signifikant die gerichtete Migration von kolorektalen Karzinomzellen (HT29) und peripheren mononukleären Zellen des Bluts (PBMNCs peripheral blood mononuclear cells) im modifizierten Boyden-Chamber-Assay. Somit fördern CAF nicht nur die gerichtete Migration der Tumorzellen und unterstützen damit den Vorgang der Metastasierung, sondern sie erhöhen auch die Chemotaxis von peripheren mononukleären Zellen, welche im Gewebe das proinflammatorische Mikromilieu weiter unterhalten. Die Steigerung der gerichteten Zellmigration kann durch den pflanzlichen NF-κB-Inhibitor Parthenolide signifikant gehemmt werden. Auch Tumorzellen erhöhen die gerichtete Migration von CAF und normalen Leberfibroblasten in gleicher Weise. Nicht nur CAF, sondern auch normale Leberfibroblasten scheinen somit prädisponiert für die Ausbildung des Tumorstromas zu sein. Insgesamt verdeutlicht diese Arbeit, dass CAF durch den TNF-α/NF-κB-Signalweg die Zellmigration von Tumorzellen und peripheren mononukleären Zellen erhöhen und somit die Lebermetastasierung entscheidend begünstigen. Daraus ergibt sich ein weiterer Einblick in die komplexe Tumor-Stroma-Interaktion. Parthenlide könnte einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Entstehung kolorektaler Lebermetastasen darstellen.

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Schumacher, Jennifer: Tumor- assoziierte Fibroblasten aus kolorektalen Lebermetastasen erhöhen die Zellmigration über den TNF-α/NF-κB- Signalweg. 2012.

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