"Die Rolle antimikrobieller Peptide im weiblichen Genitaltrakt unter besonderer Berücksichtigung HPV-assoziierter Läsionen"

Erhart, Wiebke

Genitale Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) gehören weltweit zu den häufigsten sexuell übertragbaren Krankheiten. Infektionen mit einem Low-Risk-HPV-Typ führen im Genitalbereich zur Ausprägung von Condylomata acuminata (Feigwarzen), High-Risk-HPV-Typen sind für die Entstehung des Zervixkarzinoms ursächlich. Das Virus infiziert die Basalschicht des Plattenepithels, welches die erste Schutzbarriere gegen pathogene Mikroorganismen darstellt. Eine Abwehrfunktion von Epithelien ist die Produktion antimikrobieller Peptide (AMP). Wichtige Gruppen dieser „körpereigenen Antibiotika“ sind die Defensine, die sich weiter in α- und β-Defensine unterteilen lassen, und die Cathelicidine, von denen im Menschen nur ein Genprodukt, das LL-37, hergestellt wird. Weitere Vertreter sind die RNase7 und das Psoriasin. AMP haben die Fähigkeit mit der Membran von Mikroorganismen zu interagieren und können so Gram-positive und Gram-negative Bakterien, Pilze und einige behüllte Viren abtöten. Einige der Peptide sind durch bakterielle Bestandteile oder inflammatorische Zytokine induzierbar, andere werden auf einem konstanten Niveau gebildet. Über das Verhalten der AMP bei viralen Infektionen ist bisher wenig bekannt. Ihre Regulation bei Infektionen mit unbehüllten Viren wurde in dieser Arbeit am Beispiel von genitalen HPV-Infektionen mit Ausprägung von Condylomata acuminata untersucht. Zu diesem Zweck wurden Gewebeproben von HPV-infizierter Schleimhaut aus Arealen ohne klinische Veränderungen und aus Arealen mit Condylomata acuminata entnommen. Zum Vergleich wurde auch gesunde Vaginalschleimhaut untersucht. Das Verhalten der antimikrobiellen Peptide wurde sowohl auf mRNA-Ebene mittels quantitativer real-time PCR als auch auf Proteinebene mittels immunhistochemischen Färbungen analysiert. Die untersuchten β-Defensine, hBD-1, -2 und -3, waren sowohl im gesunden als auch im HPV-infizierten Gewebe in deutlicher Konzentration nachweisbar und zeigten im HPV-infizierten Gewebe mit Condylomata acuminata einen signifikante Steigerung der Expression. Dieser Anstieg war für hBD-2 auch auf Proteinebene mittels Immunhistochemie nachweisbar. RNase7 und Psoriasin wurden im gesunden und HPV-infizierten Gewebe ebenfalls in deutlichen Konzentrationen exprimiert. Sowohl die Genexpression als auch die Proteinexpression des Psoriasin steigerten sich bei Vorliegen einer HPV-Infektion. Das Vorkommen von RNase7 unterlag hingegen weder auf mRNA- noch auf Proteinebene starken Schwankungen. Sämtliche α-Defensine konnten weder im gesunden noch im HPV-infizierten Gewebe in nennenswerten Konzentrationen nachgewiesen werden. Auch für LL-37 gelang der Nachweis auf mRNA-Ebene nicht. Das LL-37-Protein konnte hingegen durch die immunhistochemischen Färbungen detektiert werden und zeigte eine gesteigerte Bildung im HPV-infizierten Epithel. Die hohe mRNA-Expression der untersuchten AMP und der signifikante Anstieg dieser bei vorliegender HPV-Infektion belegen, dass sie an der lokalen Immunantwort des Scheidenepithels gegen pathogene Mikroorganismen beteiligt sind. Die größte Bedeutung kommt dabei den β-Defensinen und dem Psoriasin zu, die des Weiteren eine deutliche Induktion durch HPV zeigten. Auch das als nicht induzierbar geltende hBD-1 wies eine signifikante Steigerung der Genexpression auf. Für das durch bakterielle Bestandteile induzierbare antimikrobielle Peptid RNase7 konnte hingegen keine signifikant erhöhte Bildung bei Kontakt mit dem Virus im Vergleich zum gesunden Gewebe nachgewiesen werden, das Peptid war jedoch in allen untersuchten Arealen in deutlichen Konzentrationen nachweisbar. Dieses bestätigt, dass die Regulation der untersuchten antimikrobiellen Peptide unterschiedlich zu sein scheint, je nachdem, ob eine virale oder bakterielle Infektion vorliegt.

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Erhart, Wiebke: "Die Rolle antimikrobieller Peptide im weiblichen Genitaltrakt unter besonderer Berücksichtigung HPV-assoziierter Läsionen".

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