Chemotherapieresistenz-assoziierte genetische Polymorphismen bei der akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen und deren Korrelation mit der Kinetik der minimalen Resterkrankung

Kaiser, Marielene

Die Prognose von Patienten mit ALL verbesserte sich aufgrund der Ergebnisse zahlreicher Therapiestudien in den letzten Jahren stetig. Ansätze zur Therapieverbesserung sind immer häufiger individualisierte Therapiestrategien, bei denen versucht wird, die Therapie möglichst genau auf den Patienten und seine Erkrankung auszurichten. Vielversprechende Ansätze, den Beitrag einzelner Zytostatika zur Therapie abzuschätzen und individuelle Therapietoxizitäten vorherzusagen, liefert die Pharmakogenetik, die solche Vorhersagen aufgrund von genetischen Varianten trifft. Bei der ALL des Erwachsenen weisen selbst homogene Patientenkollektive zum Teil erhebliche Unterschiede im Therapieansprechen auf, die durch quantitative Messung der MRD-Kinetik dokumentiert werden können und deren Genese nicht vollständig geklärt ist. Bekannte Mechanismen für Zytostatikaresistenzen sind Einzelnukleotidpolymorphismen, die zu einer Veränderung der enzymatischen Aktivität und somit zu einer veränderten Chemosensitivität durch Beeinflussung der Aufnahme und Verstoffwechselung führen können. Eines der bislang am besten untersuchten Beispiele ist in diesem Zusammenhang die Verstoffwechselung von 6-Mercaptopurin (6-MP) durch die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Von den zahlreichen weiteren Polymorphismen der am Metabolismus der bei der ALL eingesetzten Chemotherapeutika beteiligten Enzyme sind die des Folatmetabolismus von besonderem Interesse, da sie die Wirkung von Methotrexat (MTX) als Folsäureantagonist entscheidend beeinflussen und MTX zentraler Bestandteil nahezu jeden ALL-Protokolls ist. Der prognostische Wert dieser Polymorphismen für die ALL des Erwachsenen ist noch wenig untersucht. Insbesondere fehlen Korrelationen mit der Kinetik der minimalen Resterkrankung (MRD) unter und nach entsprechender Chemotherapie, um den konkreten Effekt der genetischen Variation auf das Therapieansprechen zu prüfen. So wurden in dieser Arbeit zunächst Einzelnukleotidpolymorphismen, die die Verstoffwechselung von 6-MP und MTX beeinflussen, mittels Polymerasekettenreaktions (PCR)- Amplifikation genomischer DNA und anschließender Direktsequenzierung untersucht, um mögliche Unterschiede im Therapieansprechen zu offenbaren. Des Weiteren wurde eine Korrelation mit dem MRD-Niveau zu bestimmten Zeitpunkten gemacht, um die Bedeutung der MRD als prognostischen Marker zu nutzen und eine mögliche frühzeitige individuelle Therapieoptimierung zu erzielen.

Cite

Citation style:

Kaiser, Marielene: Chemotherapieresistenz-assoziierte genetische Polymorphismen bei der akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen und deren Korrelation mit der Kinetik der minimalen Resterkrankung. 2013.

Rights

Use and reproduction:
No CC License (german copyright law applies)

Export