Untersuchungen zur Bedeutung genetischer Variation in den Genen NLRP1, NLRP2, NLRP3 für das Therapieergebnis der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindes-und Jugendalter

Siuts, Ida

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters. Durch kontinuierliche Forschungsanstrengungen konnten in den letzten Jahrzehnten Merkmale mit prognostischer Relevanz identifiziert und zur Risikostratifizierung und -adaptation der Therapie im Rahmen standardisierter Behandlungsstudien genutzt werden und führten damit zu Heilungsraten über 80%. Für einen Teil der Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko, der der Hoch-Risiko-Gruppe angehört ist eine Stammzelltransplantation Therapie der Wahl. Die Toxizität dieser Behandlung ist bei vielen Patienten mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden. Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Genen von Empfänger und Spender beeinflussen das Therapieergebnis nach Transplantation. In dieser Arbeit wurden variante Allele eines Patientenkollektivs von 143 Spender-Empfänger-Pärchen mit ALL mit verfügbaren klinischen Daten und DNA-Material in den, in der Literatur als transplantationsrelevant vorbeschriebenen, NLRP1-, NLRP2 und NLRP3-Genen, die für das Inflammasom kodieren, genotypisiert und hinsichtlich der Bedeutung für das Auftreten eines Rezidivs und einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) analysiert. Im Labor erfolgte die Isolierung des DNA-Materials und die Genotypisierung mittels Polymerase-Kettenreaktion. Zur statistischen Auswertung wurden die im Labor erhobenen Ergebnisse sowohl untereinander als auch mit klinischen Parametern korreliert. Es zeigte sich eine hohe Variabilität bezüglich Konkordanz und Diskordanz der Genotypen zwischen Empfänger und Spender. In unseren Analysen war eine diskordante Transplantation des NLRP1-SNPs rs5862 mit einem 3,1-fach erhöhtem Risiko für das Auftreten einer Graft-versus-Host-Reaktion assoziiert (95% -KI = 1,24-7,71). Das Vorliegen des Genotyps G/G des NLRP1-SNPs rs5862 des Spenders führte zu einer 3,75-fachen Risikoerhöhung für eine GvHD (95% -KI = 1,05-13,42). Der Genotyp A/G des Empfängers im SNP rs1043684 des NLRP2-Gens führte zu einer signifikanten Erhöhung der Odds Ratio auf 2,18 (95% -KI = 1,07-4,49). Die weiteren Analysen ergaben keine signifikanten Unterscheide bezüglich Häufigkeitsverteilung der analysierten SNPs der NLRP-Gene bei Empfänger und Spender der Transplantation mit und ohne Auftreten einer GvHD und/oder eines Rezidivs, sowie keine signifikanten Werte bezüglich des GvHD- und Rezidivrisikos für die einzelnen Genotyp-Kategorien. Nach Auswertung der hier untersuchten Daten stellt der SNP rs5862 in NLRP1 einen in größeren Kollektiven nachverfolgungswerten, interessanten Kandidaten dar.

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Siuts, Ida: Untersuchungen zur Bedeutung genetischer Variation in den Genen NLRP1, NLRP2, NLRP3 für das Therapieergebnis der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindes-und Jugendalter. 2013.

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