Neue isostere stickstoffhaltige Heterozyklen auf Benzo[c]phenanthridin-Basis : synthetischer Zugang und antitumorale Wirksamkeit

Steinhauer, Tamara Natalie

Maligne Tumorerkrankungen zählen neben Erkrankungen des kardiovaskulären Systems zu den häufigsten Todesursachen in Industrienationen. Ein einfacher Zugang zu 6-Aminobenzo[c]phenanthridinen wurde 1995 von CLEMENT und WEIDE etabliert. Diese vielseitige Synthesemethode eignete sich auch zur Darstellung erster aza-analoger Verbindungen. Durch den Einsatz von drei verschiedenen o-Methylhetarencarbonitrilen konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass diese effiziente Reaktionssequenz nicht nur hohe Variabilitäten bezüglich des Substitutionsmusters, sondern auch im Hinblick auf die Darstellung einer Vielzahl isosterer stickstoffhaltiger Heterozyklen besitzt. Das synthetische Potential wurde dabei durch die Darstellung einer großen Substanzbibliothek unterschiedlich substituierter Derivate aus vier nicht literaturbekannten heterozyklischen Systemen demonstriert, die im Vergleich zu der C-analogen Klasse der Benzo[c]phenanthridine deutlich erniedrigte Lipophilien aufwiesen. Zusätzlich ist die Richtung des nukleophilen Angriffs nun über die Position der Ring-Stickstoffatome des o-Methylhetarencarbonitrils vorhersagbar und kann durch die Bevorzugung entweder einer 6-exo-dig-Zyklisierung oder dem konkurrierenden 5-exo-trig-Ringschluss gesteuert werden. Im Rahmen des NCI-60 DTP Human Tumor Cell Line Screenings (NCI, Maryland, USA) wurden die neuartigen Strukturen auf ihre antitumoralen Eigenschaften untersucht. Dabei wurden vielversprechende Kandidaten mit MGM GI50-Werten im unteren mikromolaren Bereich identi¬fiziert. Es zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der antitumoralen Aktivität von der Substitution der Position elf neben einem Einfluss des heterozyklischen Grundkörpers. Mögliche Wirkmechanismen wurden über NCI-COMPARE-Studien zusätzlich identifiziert. Der einfache synthetische Zugang, potente zellwachstumshemmende Eigenschaften und die Erfüllung der Lipinski rule of five, machen Verbindungen der neuen heterozyklischen Systeme zu interessanten Leitstrukturen im Hinblick auf die Entwicklung neuer Chemotherapeutika.

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Steinhauer, Tamara Natalie: Neue isostere stickstoffhaltige Heterozyklen auf Benzo[c]phenanthridin-Basis : synthetischer Zugang und antitumorale Wirksamkeit.

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