Nachweis von Störungen der DNA-Methylierung bei Patienten mit Störungen der geistigen Entwicklung

Tangen, Imke Maria

In der vorliegenden Arbeit wurde das genomweite DNA-Methylierungsmuster von Patienten mit Intelligenzstörungen mit altersgerecht entwickelten Kontrollen verglichen; die Analyse erfolgte mittels des Infinium HumanMethylation450 BeadChip bei insgesamt 81 Patienten und 19 Kontrollen anhand von Proben aus peripherem Blut. Zunächst wurde eine Analyse zur Bestimmung differentiell methylierter Sequenzen zwischen Patienten- und Kontrollgruppe durchgeführt, dabei zeigten sich 254 CpG-Loci differentiell methyliert, wobei hier eine Häufung aberrant methylierter Gene im Bereich der Signalwege der Antigen-Präsentation und -Prozessierung festgestellt werden konnte. In einem nächsten Untersuchungsschritt wurden alle Patienten auf die bisher bekannten Imprinting-Syndrome untersucht. Es konnten zwei bekannte Imprintingstörungen diagnostiziert werden. Zum einen wurde bei einem Patienten eine Hypomethylierung in MEG3 festgestellt, zum anderen wurde bei einem anderen Patienten eine Hypermethylierung in IGF2 gefunden. In einer Untersuchung auf neu identifizierte geprägte Gene zeigte sich eine dritte Störung des Imprintingmusters mit einer Hypomethylierung in der DMR von FAM50B. Zusätzlich wurden patientenbezogene DNA-Methylierungsanalysen durchgeführt. Es wurde nach Bereichen aberranter DNA-Methylierung gesucht, die sich über einen CpG-Bereich von mindestens 7 CpG in Folge erstreckt (= aberrant methylierte Blöcke), wobei aberrant methyliert definiert wurde als DNA-Methylierungswert, der um mindestens 20% vom Mittelwert der Kontrollen abweicht. Dabei gelang es, drei mögliche Kandidatengene für Intelligenzstörungen zu benennen, und zwar PAX8, HOXA5 und KCNAB3. Schließlich wurde für jeden Patienten einzeln eine Liste mit allen aberrant methylierten Blöcken zusammengestellt. Bei der Betrachtung des individuellen DNA-Methylierungsmusters jedes einzelnen Patienten zeigten jeweils mehrere Patienten Hypermethylierungen in RNF39 und NLRP2.

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Tangen, Imke Maria: Nachweis von Störungen der DNA-Methylierung bei Patienten mit Störungen der geistigen Entwicklung.

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