Wechselwirkung des Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) mit TGF-β1 sowie deren Einfluss auf malignitätsassoziierte Eigenschaften in Pankreasgangepithelzellen

Kruppa, Marcus

Die inflammatorische Karzinogenese des PDAC ist ein komplexes Netzwerk aus intrazellulären Signalkaskaden und zellulären Vorgängen. Einen wichtigen Beitrag dazu leisten TGF-β1 und mutiertes K-ras. Diese Arbeit liefert neue Erkenntnisse über die Rolle von Nrf2 im funktionellen Wechsel von TGF-β1 vom Tumorsuppressor zum Tumorpromoter, welcher anscheinend bereits früh in der pankreatischen Karzinogenese seinen Ursprung nimmt. Während beide Faktoren allein unter physiologischen und akut entzündlichen Bedingungen die Zellhomöostase maßgeblich regulieren, führt ihre gleichzeitige und dauerhaft erhöhte Präsenz zur gegenseitigen Initiierung protumorigener Zelleigenschaften. So konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass gegenseitige Wechselwirkungen zu einer Steigerung des Zellwachstums und -überlebens von benignen und prämalignen Pankreasgangepithelzellen führte. Dies steht stellvertretend für die Entkopplung von den zellzyklusregulierenden Eigenschaften des TGF-β1 sowie die Verstärkung der TGF-β1-vermittelten Apoptoseresistenz durch Nrf2. Die Interaktion spiegelt sich auf Signaltransduktionsebene in einer verminderten TGF-β1-vermittelten Aktivierung von Smad3 sowie der MAPK p38 wider. Das mutierte Onkogen K-ras erhöht zwar die Aktivität von Nrf2 in HPDE Zellen, eine Steigerung der zuvor beschriebenen Nrf2-abhängigen Effekte machte sich dadurch jedoch nicht bemerkbar. Die TGF-β1-vermittelte EMT benigner Pankreasgangepithelzellen zeigte sich weitgehend unabhängig von Nrf2.

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Kruppa, Marcus: Wechselwirkung des Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) mit TGF-β1 sowie deren Einfluss auf malignitätsassoziierte Eigenschaften in Pankreasgangepithelzellen.

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